学习与记忆作为生命体适应环境的重要功能，传统上被认为主要依赖于神经系统和复杂的神经回路。然而，最新的科学研究发现，非神经细胞同样展现出与神经系统相似的“集中—间隔学习效应”（massed-spaced learning effect），这一发现为理解记忆的分子和细胞基础提供了全新的视角。集中学习是指学习材料或训练内容在较短时间内快速重复进行，而间隔学习则强调训练过程被分散和间隔，从而促进更持久的记忆形成。该效应在动物行为、神经突触可塑性乃至学习效率上均有显著体现，被广泛认为是记忆巩固的一项基本特征。 在非神经细胞中，尽管没有神经元的复杂网络和突触连接，细胞仍然承担着环境信息的感知与响应转换任务。近期研究利用人类非神经细胞系，尤其是稳定表达CREB依赖性启动子驱动的短寿命荧光素酶报告基因细胞，模拟了神经元中的记忆形成过程。
通过对细胞施加反复脉冲形式的促激酶活性剂治疗，科学家们成功纪录了细胞在不同时间间隔下的基因表达变化，揭示了细胞能够“记忆”并对输入的时间模式做出区别性的持久回应。四次间隔脉冲激活明显增强且延长了记忆相关基因的转录激活，相比单次连续的“集中”刺激，其效果大大提升。 研究进一步表明，ERK和CREB这两个关键的信号分子在这一效应中发挥核心作用。ERK的磷酸化水平和CREB的活化状态在时间间隔刺激中保持较高水准，促进记忆相关基因的表达。阻断ERK或CREB功能后，集中与间隔刺激引起的差异消失，说明这些分子是识别和响应训练时序的生物学基础。此类调控机制超越了神经网络的限制，揭示了细胞信号动态在形成长期表型变化中所扮演的普适角色。
CREB（cAMP反应元件结合蛋白）作为转录因子，整合来自PKA、PKC、ERK等多条信号通路的输入，调节即时早期基因的表达。由于CREB依赖性转录的稳固启动，是神经系统记忆形成的标志，研究其在非神经细胞中的表现，突破了以往记忆研究的界限。科学家利用人类神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y）和胚肾细胞系（HEK293）分别建立了稳定转染了CRE驱动荧光素酶报告基因的细胞模型，通过短暂脉冲刺激PKA和PKC的激活剂（如forskolin和TPA），精准模拟训练模式，观察细胞记忆表征差异。 实验数据表明，四次间隔刺激能够引发显著高于单次集中刺激的荧光素酶表达。更重要的是，这种增强的基因表达水平不仅在刺激结束后数小时持续存在，且在24小时后依然明显，这种长期效应反映了记忆的持久性。伴随着ERK和CREB的动态磷酸化，细胞在分子层面成功解码并“存储”了训练的时间信息。
此外，最佳的间隔时间对不同激酶激活剂表现出差异，显示PKA和PKC通路对时间信号具有不同的敏感性和调节机制，这种特性可能共同塑造了复杂的神经调节反应。 免疫印迹和免疫荧光实验验证了ERK和CREB在响应间隔刺激时的激活状态及其核内定位。ERK的激活及其向细胞核的转位，促进CREB的磷酸化，从而提升CREB依赖基因的转录活性。阻断ERK信号通路的药物U0126和阻碍CREB转录活性的化合物666-15均能有效抑制这种间隔强化效应，表明两者互为依赖的反馈环路。这种高度整合的信号网络使细胞能够对训练模式做出复杂而稳定的生物学反应，呈现出类似记忆的持续性和可塑性。 该发现不仅扩展了“细胞认知”的概念，也为认知障碍和记忆缺陷的治疗提供了潜在的分子靶点。
由于非神经细胞具有易于操控和高通量筛选的优势，这一模型系统为未来记忆机制的精准调控和药物开发创造了新的平台。对间隔效应的深入理解，将助力设计优化的学习与训练方案，提升学习效率并促进认知功能恢复。 此外，研究还探讨了持续CREB活化的可能分子机制，如CREB活化诱导的分泌因子BDNF参与的正反馈回路、转录抑制子ATF4/CREB2的降解以及CREB调节转录辅激活因子CRTC1的参与，提示信号级联反应的多层调控确保了记忆形成的稳定性和特异性。非神经细胞中的这些机制体现了记忆形成的普遍原则，凸显了细胞对环境信息模式识别和记忆的进化基础。 总的来看，非神经细胞中的集中与间隔学习效应展现了记忆的分子动态，即时间和重复训练的重要性不仅存在于神经系统层面，而是根植于细胞信号传导的核心机制中。科研人员借助稳定表达CREB依赖报告基因的非神经细胞模型，创造了高通量、精确控制的实验条件，能够深入剖析记忆形成的时序编码和信号整合过程。
未来的研究方向包括利用该模型探索不同信号通路间的交互作用，设计更为复杂的训练模式以模拟真实神经系统的学习环境，乃至筛选促进记忆巩固的新型药物。此类跨界研究架构将在认知科学、细胞生物学及临床医学领域产生深远的影响，推进我们理解记忆这一核心认知功能的起源和调控。 非神经人类细胞中的集中-间隔学习效应突破了传统认知的边界，揭示了细胞级别记忆形成的本质和普遍性，为未来揭示人类学习和记忆的深层机制开辟了新途径。通过不断深化该领域的基础研究与应用开发，我们离破解记忆的本质以及优化学习策略的目标将越来越近。
