耳鸣是指在没有外界声源时主观感受到声音的现象,轻者令人烦恼,重者可显著影响睡眠、情绪与生活质量。尽管耳鸣的病因复杂多样,近年来越来越多研究关注常用镇痛药是否会增加持续性耳鸣的发生风险。基于美国护士健康研究 II(Nurses' Health Study II,NHSII)多年随访的数据,一项横跨1995至2017年的长期队列研究提供了重要证据,有助于临床医师与公众在评估镇痛药使用利弊时作出更为谨慎的判断。本文从研究结果、可能的生物学机制、临床和公共卫生意义以及未来研究方向等多角度进行详尽解读,帮助读者在现实情境中理解和应用这些发现。 研究概况与主要发现 该研究纳入了69,455名在1995年无耳鸣的女性护士,随访时间累计超过1,120,000人年,期间记录到10,452例持续性耳鸣(定义为每周出现数日及以上)。研究重点考察了低剂量阿司匹林(≤100 mg)、中等剂量阿司匹林(≥325 mg)、非甾体抗炎药(NSAIDs,包括常见的布洛芬等)、对乙酰氨基酚(acetaminophen,又称扑热息痛或对乙酰氨基酚)以及选择性COX-2抑制剂的使用频率与新发持续性耳鸣的关系,结果如下。
低剂量阿司匹林的常规使用并未显著增加持续性耳鸣的风险。对于中等剂量阿司匹林,整体风险未显著上升,但在年龄分层分析中发现,使用中等剂量阿司匹林频率高的女性且年龄低于60岁者,耳鸣风险略有升高,每周使用6-7天的多频使用者相比每周<1天者的多变量校正风险比约为1.16,提示存在年龄与剂量交互作用。非甾体抗炎药与对乙酰氨基酚的随访结果更为一致:更高使用频率与持续性耳鸣风险呈正相关。非甾体抗炎药使用4-5天/周的多变量校正危险比约为1.17,而对乙酰氨基酚6-7天/周的使用则对应约1.18的风险增加。选择性COX-2抑制剂规律使用(≥2天/周)也与耳鸣风险升高相关,调整后风险比约为1.21。 这些结果在不同的敏感性分析中保持稳健,包括按每周药片数划分及采用更严格的耳鸣定义(每日发生且持续≥5分钟)。
研究在调整了可能的混杂因子后仍显示上述关联,包括年龄、体重指数、吸烟、体力活动、饮食质量、高血压、糖尿病、抑郁和焦虑、类风湿关节炎、偏头痛及自述听力状况等。 可能的生物学机制 镇痛药可能通过多条途径影响耳蜗功能或中枢听觉通路,从而诱发或加重耳鸣。阿司匹林在高剂量时已知可引起可逆性的耳蜗损害,其作用机制包括对外毛细胞功能的干扰、改变耳蜗神经输出以及影响中枢听觉系统的兴奋性。阿司匹林在不同剂量下的药理效应不同:低剂量以抑制血小板聚集为主,较少产生耳毒性;中高剂量则影响COX-2及其他炎症通路,并可能通过抑制GABA或改变5-羟色胺(5-HT)介导的神经递质系统改变中枢听觉环路的活动,诱发主观耳鸣感。 非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(COX)减少前列腺素合成,可能损害前列腺素介导的耳蜗局部血管舒张功能,从而影响耳蜗灌注和功能。此外,非COX通路的作用,例如细胞膜功能的改变或对炎症反应的调节,也可能参与听觉系统的影响。
长期或高频使用NSAIDs已在多项研究中与听力下降相关,这与耳鸣的发生存在共通的生理基础。 对乙酰氨基酚的潜在机制可能涉及对谷胱甘肽耗竭,降低耳蜗对氧化损伤的抵抗力,从而增加对噪声或衰老因素的易感性。对乙酰氨基酚对COX酶的抑制作用较弱,但它对中枢神经系统中COX-3变体的影响及其对环氧合酶途径的间接调节,亦可能参与耳鸣的产生。 此外,耳鸣的维持与中枢听觉系统的神经可塑性密切相关。外周耳蜗功能的微小变化可能通过神经增益补偿(central gain)机制放大而在中枢产生持续的耳鸣感。年龄因素在此过程中起着双重影响:一方面老年人更易累积听力及血管性损伤,另一方面神经可塑性随年龄变化,年轻个体在经历外周功能扰动时或更易表现出可感知的耳鸣,解释了为何中等剂量阿司匹林在年轻人群中与更高耳鸣风险相关的现象。
研究局限性与解读谨慎 尽管该研究样本量大、随访时间长,且通过定期更新药物使用暴露减少回忆偏差,但仍存在若干局限应在解读时慎重考虑。首先,耳鸣与药物使用均为自我报告,未结合客观听力学检查或临床诊断,主观症状的测量存在一定误差。其次,研究缺乏关于服药指征的信息,无法完全排除适应症偏倚(例如慢性疼痛或炎症本身可能与耳鸣有关)。尽管作者对多种潜在混杂因素进行了调整,但残余混杂无法完全排除。研究人群以白人女性护士为主,代表性有限,男性与其他种族人群的适用性有待验证。最后,观察性设计决定了因果关系无法确定,研究更适合指出关联而非直接证明药物因果性致病。
临床与公共卫生意义 研究提示常用非处方镇痛药的高频使用与持续性耳鸣风险存在一定相关性,因此在临床实践中应平衡止痛益处与潜在听力相关风险。对于需要长期或高频使用镇痛药控制慢性疼痛的患者,医生应综合评估药物选择、剂量和治疗时长,并考虑以下策略以降低潜在风险。首先,优先评估非药物镇痛方法,如物理治疗、认知行为疗法、针灸与运动疗法等,在适当情形下减少对药物依赖。其次,对于确需药物治疗的患者,选用最低有效剂量和尽量短的疗程,同时定期随访症状并询问听力与耳鸣状况。第三,对有既往听力损伤、噪声暴露史或耳鸣病史的患者,应在开具长期镇痛药前与患者沟通风险,并考虑听力学监测。最后,公众应被提醒非处方药并非完全无害,长期频繁使用对健康可能带来多方面影响,包括高血压、肝肾负担及潜在的听觉系统影响。
对普通读者的建议 如果你长期或频繁使用阿司匹林、布洛芬或对乙酰氨基酚等镇痛药,应向医生或药师报告使用情况,特别是出现新发耳鸣、听力下降或耳部不适时。避免自行长期每日服用镇痛药以缓解慢性症状,优先寻求明确诊断并采取综合治疗方案。对于有心血管疾病史或正在使用低剂量阿司匹林进行心血管预防的患者,研究并未显示低剂量阿司匹林显著增加耳鸣风险,但仍建议按医嘱使用并定期复诊。 未来研究方向 该研究为镇痛药与耳鸣风险的研究提供了宏观证据,但仍需进一步工作以回答关键问题。首先,需要在男性和不同种族群体、不同年龄段中复制这些发现以评估一般化程度。其次,有必要在更细的药物分类层面上分析个别NSAID的影响,因为不同NSAID对COX-1/COX-2的选择性不同,可能对耳蜗的影响不一致。
第三,机制性研究应探讨药物如何在分子与细胞水平上影响耳蜗氧化应激、血流与神经传递,以及如何与噪声暴露或老化共同作用导致耳鸣。最后,纵向队列结合客观听力学检测或小规模随机对照试验可能有助于更接近因果关系的证明。 结语 来自护士健康研究 II的长期随访数据显示,频繁使用常见镇痛药在一定程度上与新发持续性耳鸣风险相关,尤其是高频使用的非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚以及规律使用COX-2抑制剂。低剂量阿司匹林未见风险增加,而中等剂量阿司匹林在年轻女性中显示出轻度风险上升的信号。尽管这些结果不能直接证明因果关系,但为临床和个人用药决策提供了重要参考。平衡止痛需求与潜在听力风险、使用最低有效剂量、缩短疗程并采取非药物镇痛策略,是降低潜在不良听觉后果的合理路径。
随着更多跨学科研究的推进,未来有望揭示更明确的机制并为个体化的用药建议提供依据。 。
