随着全球公共卫生安全问题的日趋复杂，病毒感染已成为威胁人类健康的重大挑战之一。传统抗病毒药物多针对单一病毒靶点开发，面临药物耐药性及病毒多样性带来的难题。近期，美国麻省理工学院（MIT）及其他研究机构的科学家通过创新手段，发现了能够激活细胞内固有防御机制的化合物，为开发新一代广谱抗病毒药物提供了全新方向。 这些化合物的工作机制基于激活宿主细胞的“整合应激反应通路”（Integrated Stress Response, ISR）。该通路是细胞在面对各种压力，如病毒感染、营养缺乏等情况下所激活的重要防御机制。当细胞检测到病毒复制过程中产生的双链RNA时，ISR通路被触发，细胞暂停蛋白质合成，从而阻断病毒复制所需的关键蛋白质合成，进而抑制病毒扩散。
研究团队运用创新的光遗传学筛选技术，成功筛选出近40万种化合物，寻找那些能够放大和增强ISR通路活性的候选分子。光遗传学技术引入了对光敏感的蛋白质，使得研究人员能够用光信号精准调控ISR激活蛋白PKR的活性，从而模拟病毒感染情境并测试化合物的增强效果。通过细致的细胞存活率分析，科学家们筛选出约3500种具有潜在抗病毒活性的化合物，最终聚焦于三个最具前景的化合物，分别命名为IBX-200、IBX-202和IBX-204。 这三款化合物在感染寨卡病毒、单纯疱疹病毒以及呼吸道合胞病毒（RSV）的细胞模型中均表现出显著的抗病毒效果。尤其是IBX-200，在小鼠疱疹病毒感染模型中的实验结果显示，此化合物不仅大幅降低了病毒载量，还显著改善了临床症状，显示出良好的治疗潜力。值得注意的是，未感染病毒的细胞在接受这些化合物处理时并无明显负面反应，表明其对宿主细胞的安全性较高。
传统抗病毒治疗通常针对病毒特有的蛋白酶、聚合酶等酶类进行药物设计，然而病毒极易产生变异，导致现有药物耐药，治疗效果受限。相比之下，通过提高宿主细胞自身的防御能力来限制病毒的生存环境，成为一种更为普适和长效的抗病毒策略。ISR通路作为细胞对多种压力反应的核心节点，其调控剂不仅有望应对多样化病毒，还可能对细菌感染及其它病理状态同样具有潜在疗效，这为未来广谱抗感染药物的研制打开了新的思路。 研究团队表示，接下来的研究将继续测试这些化合物针对更多病毒种类的抗病毒能力，并深入探究其分子作用机制和药物动力学性质。同时，他们也希望发掘其他激活细胞内不同应激通路的新化合物，进一步丰富和强化宿主防御药物库。 这项研究的资金支持来自美国国防威胁减少局、国家科学基金会、美国陆军研究办公室及相关生物科技企业，充分体现了跨学科、多机构合作的重要性。
此次发现既是生物工程、分子生物学与化学药物筛选技术深度融合的成果，也预示着光遗传学等现代创新技术在药物研发中的巨大潜力。 面对全球新发和再发病毒流行的严峻形势，科学界亟需开发高效安全的抗病毒药物。MIT团队的突破性发现极大提升了我们利用宿主细胞自身防御系统抵抗病毒的能力，这不仅丰富了抗病毒药物的研发路径，也为未来应对疾病突发提供了强有力的科学武器。期望随着后续临床试验的推进，这类基于激活细胞应激反应的广谱抗病毒药物能够早日面世，造福全球人类健康。
