干细胞作为具有自我更新能力和多向分化潜能的特殊细胞类型，在组织修复和再生医学中扮演着关键角色。成年动物体内存在大量的静息干细胞，这些干细胞长时间处于细胞周期的休眠状态，一旦组织受到损伤或者需要维持细胞稳态时，它们能够迅速激活、分裂并分化，完成组织修复工作。传统对干细胞的研究主要依赖于小型模式动物，尤其是小鼠，但随着科技进步与研究需求的提升，越来越多学者开始关注更接近人类生理的非人灵长类动物模型。非人灵长类动物因其遗传背景、组织结构和免疫系统与人类高度相似，成为理解人类疾病机制和开发再生疗法的重要桥梁。 近期关于非人灵长类动物静息干细胞的研究，尤其以灰鼠狐猴（Microcebus murinus，俗称灰鼠狐猴）为代表，取得了重要突破。灰鼠狐猴体型小巧，生命活动周期短且代谢率与人类接近，具备良好的实验操作友情性和研究价值。
通过单细胞RNA测序技术和荧光激活细胞分选，研究团队成功鉴定并纯化了两种关键的静息干细胞群体：骨骼肌干细胞（MuSCs）和间充质干细胞，即纤维脂肪前体细胞（FAPs）。这为非人灵长类动物的干细胞研究开辟了新领域，也弥补了此前因缺乏特异性标志物和适宜抗体导致的研究空白。 骨骼肌干细胞在灰鼠狐猴中的发现尤为引人关注。研究者在采集并消化灰鼠狐猴骨骼肌组织后，通过细胞培养证实其能形成功能性的肌肉细胞。这显示该动物体内存在活跃、具备分化潜力的肌源性细胞群。单细胞RNA测序揭示，表达MYF5等肌肉特异性转录因子的细胞群明确对应骨骼肌干细胞。
然而，与小鼠MuSCs不同，灰鼠狐猴的MuSCs缺乏常见的标记如PAX7、PAX3和VCAM1的明显表达，这一发现提示了物种间干细胞标志物的多样性。通过对表面蛋白的筛选发现，NCAM1（CD56）和THY1（CD90）分别是灰鼠狐猴MuSCs和FAPs的有效标志。以NCAM1+/THY1-细胞为MuSCs，以NCAM1-/THY1+细胞为FAPs，研究人员利用流式细胞术实现了两类细胞的高效分离。 进一步的功能检测表明，NCAM1+/THY1-细胞具备克隆扩增与肌肉分化能力，能够生成成熟的多核肌管，证明其为真正的骨骼肌干细胞。此外，经基因工程改造标记的灰鼠狐猴MuSCs移植到免疫缺陷小鼠的骨骼肌内后，表现出良好的存活、扩增及再生能力，甚至能在二次移植中确认其自我更新能力。这种原代MuSCs的体内移植成功，标志着非人灵长类干细胞研究迈向临床应用的关键一步。
与骨骼肌干细胞相比，灰鼠狐猴的FAPs表现出多向分化潜能，不仅能够向脂肪细胞方向分化，还能生成纤维细胞和骨细胞。相比小鼠FAPs，灰鼠狐猴的FAPs更偏向脂肪分化路径，这一特性在人体老化肌肉中脂肪浸润形成的病理过程中尤为重要。研究发现补体因子D（CFD）在灰鼠狐猴和人类FAPs中表达较高，且CFD的活性与脂肪分化密切相关。抑制CFD功能的实验表明，能够明显减弱FAPs向脂肪细胞方向的分化及其在组织中的脂肪形成，从而为阻断肌肉脂肪病理过程提供了潜在靶点。 分子层面的跨物种比较揭示，灰鼠狐猴MuSCs与人类MuSCs在基因表达谱上更为相似，尤其是在调控静息状态和激活程序的关键基因表现上远超与小鼠的相似度。例如，调控静息的Notch信号通路及其靶基因HES1、HEY1在灰鼠狐猴和人类MuSCs中的表达显著高于小鼠MuSCs。
这种表达差异与灰鼠狐猴和人类MuSCs激活状态启动的时间延迟密切相关。实验观察到，灰鼠狐猴MuSCs和人类MuSCs相比小鼠MuSCs，启动细胞周期进入增殖阶段平均滞后了约12小时。这种相对缓慢的激活过程可能体现了灵长类动物对干细胞命运的更精细调控，既有助于维持干细胞库的长期稳定，也可能影响组织修复速度和效率。 此外，灰鼠狐猴MuSCs表现出较低的MyoD表达，MyoD是激活肌肉干细胞的经典转录因子。对MyoD进行过表达实验显示可促进灰鼠狐猴MuSCs的激活和增殖，表明MyoD在灵长类干细胞中的功能与小鼠存在一定的保守性，但其活性本身受到更多调控机制限制。研究还发现在灰鼠狐猴和人类MuSCs中多胺类分子中，尤其是鞘胺（spermidine）含量较鼠类MuSCs显著偏低。
通过调节鞘胺代谢相关酶类如SAT1，能够影响MuSC细胞的增殖活性，提示代谢通路在干细胞自我更新和激活中起关键作用。这些发现为提升肌肉干细胞再生效率和干细胞疗法提供了新方向。 鼠类与灰鼠狐猴及人类肌肉组织细胞组成存在显著差异。灰鼠狐猴肌肉中除了发现传统的肌肉干细胞及间充质干细胞，还鉴定出一类更为接近人类的细胞类型组合，甚至在肌肉血管系统组成上更接近人类。相比之下，体型更大、寿命更长的猕猴（Macaca fascicularis）肌肉中存在一些独特的血管壁细胞群体，这些特殊细胞在灰鼠狐猴和人类肌肉中缺失，提示猕猴肌肉细胞谱系存在一定特有性。灰鼠狐猴作为体型较小且生命周期更短的灵长类动物，或更适合模拟人类骨骼肌在生理和病理状态下的细胞微环境，为深入研究肌肉再生、老化和疾病提供理想实验模型。
不同物种之间对肌肉疾病相关基因的表达模式也展现出多样性。灰鼠狐猴的MuSCs中高表达影响神经肌肉疾病如肌营养不良症的多种基因，反映其作为模拟肌肉疾病的潜力。在某些关键疾病基因如HNRNPA1，灰鼠狐猴与人类表达相似，而小鼠表达较低甚至缺失，表明后者可能不适合作为有效模型。另外，部分特定肌肉疾病相关基因在人类拥有而小鼠无对应同源基因，灰鼠狐猴却存在，这为研究这些“人源特异性”疾病提供了理想工具，推动精准医学的发展。 灰鼠狐猴综合利用现代单细胞组学、基因编辑和细胞移植等技术，成功建立了系统的干细胞分离、鉴定和功能评价体系。这一多学科交叉的方法论不仅提升了非人灵长类动物作为研究模型的应用价值，更为肌肉生物学、干细胞医学与再生疗法打开新局面。
未来研究将进一步拓展该模型对肌肉退行性疾病、老化相关组织衰退以及干细胞基因调控机理的解析能力。 总结来看，灰鼠狐猴等非人灵长类动物干细胞研究为转化医学提供了强有力的科学基础。肌肉干细胞的激活自我更新机制揭示了灵长类动物特有的调控策略，与人体高度一致的细胞表型和基因表达模版为精准模拟人类病理环境创造条件。特别是在肌肉老化伴随的脂肪浸润等复杂病理过程中，非人灵长类模型展现出传统鼠类模型无法比拟的优势。随着干细胞组学测序技术和高通量筛选方法的成熟，这些模型有望加速新药靶点的发现和干细胞治疗方案的转化应用，最终惠及临床治疗和人群健康管理。科研人员应当持续投入资源开发适配非人灵长类动物的研究工具，推动相关领域实现突破，并促进干细胞生物学与临床医学的深度融合。
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