学习和记忆功能一直被认为是神经系统的专属领域，长期以来，科学家们大多关注神经元及其复杂的网络如何形成、巩固和保持记忆。然而，最新的研究发现，集中学习与间隔学习效应这一经典的记忆现象不仅局限于神经系统，还可以在非神经的人类细胞中被观察和验证。非神经细胞展现出的这一功能，颠覆了传统认知，为我们了解细胞记忆及其机制提供了全新的视角。 集中学习效应（massed learning）指的是在短时间内反复进行训练，通常表现为一次性的大量学习活动；相比之下，间隔学习效应（spaced learning）则是通过分散的多次训练，使学习间隔合理分布。广泛的行为学和神经科学研究表明，间隔学习能够显著增强记忆的持久性和深度，这一现象被视为记忆形成的显著特征。该效应最早由记忆学家赫尔曼·艾宾浩斯（Hermann Ebbinghaus）提出，称为“间隔效应”，并被动物行为学和神经生物学的实验反复验证。
令人惊讶的是，最新发表在权威期刊《自然通讯》上的研究表明，通过对非神经、永生化的人类细胞系施加特殊刺激，也能复制这一定义明确的间隔效应。研究团队构建了一个基于CREB（cAMP反应元件结合蛋白）依赖的短寿命荧光素酶报告系统，利用化学激动剂如福斯可林和四氢化酚酯模拟神经元中的训练刺激，观察间隔与集中刺激方式对细胞基因表达的影响。 研究采用了源自人类神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以及人类胚肾细胞HEK293两种非神经细胞系，分别稳定表达带有PEST序列的荧光素酶基因，通过CRE调控元件进行转录激活。PEST序列帮助报告蛋白迅速降解，保证结果主要反映即时基因表达变化，而不是蛋白质积累的效应。研究中较短的化学脉冲刺激模仿了神经系统的训练信号，包括激活PKA和PKC通路。 在实验设计中，研究者分别给予细胞单次长时间（massed）刺激和多次短时间隔（spaced）刺激。
结果显示，间隔刺激不仅能引发更强烈的荧光素酶表达，还能维持更长时间的表达水平，暗示其激活的转录活动持久且更具稳固性。这个发现类似于神经元体系中间隔训练所激发的长期记忆形成。特别地，间隔刺激对关键分子ERK及CREB的磷酸化激活效果更为显著，这两者是记忆调控的核心信号分子。进一步使用ERK和CREB特异性抑制剂能够有效阻断观察到的间隔效应，证明这两条信号通路对效应产生的重要贡献。 另外，研究揭示间隔刺激和集中刺激下，ERK的核定位程度存在明显差异。在间隔训练下，磷酸化ERK显著转移至细胞核内，激活CREB等转录因子启动下游基因表达，从而实现信号的转导和记忆的相关基因表达调控。
而集中刺激则难以激发同样持续且强烈的信号通路激活和核转运。这种时序依赖的调控展示了细胞层面对信息时空动态的“感知”和处理能力，体现了细胞信号传导的“认知”属性。 更有趣的是，该研究在不同非神经细胞系间均求得相似的间隔学习效应，提示这不是神经元的特化属性，而是多种细胞普遍拥有的信号整合与记忆机制的体现。细胞通过复杂的信号级联反应，能够将短暂的刺激序列转化为稳定的基因表达模式，涵盖了从信号接收、传导到转录调控的一系列分子事件。 这一发现对于理解记忆形成的分子本质有着重大意义。首先，它挑战了记忆需要复杂神经网络的传统观念，指出时间模式识别和信息持久化具备更基础的分子和细胞机制基础。
其次，利用非神经细胞作为模型系统，可以大大提升实验的通量和可控性，有助于构建精准的数学模型，探索记忆形成的动力学规律和优化学习程序。最终，为认知障碍治疗、学习能力提升甚至合成生物学领域铺开了全新的研究路径。 此外，对于学习和忘记的分子基础也有了更清晰的描绘。研究中多次刺激能够有效延缓记忆的衰减，模拟了经典的“遗忘曲线”变化，说明细胞内的动态转录活动不仅是记忆的形成过程，也涉及记忆的维护和消退调节。通过对CREB蛋白总量和磷酸化水平的调节，间隔学习明显强化了细胞对信息的长时记忆能力，且当这一机制被抑制时，细胞“记忆”能力容易被削弱。 值得强调的是，细胞信号网络的复杂性为记忆的时序调控提供了多重层次的机制支持。
PKA和PKC的激活在不同时间尺度上影响ERK活性，ERK则通过正反馈回路维持活性状态，CREB作为核心转录整合子，承载了信号的长期遗留印记。此外，转录辅因子如CRTC1的作用，使得基因表达调控不仅局限于CREB的磷酸化状态，还涵盖更为灵活的转录调节模式。 未来，这种基于非神经细胞的学习模型将成为研究细胞记忆和信号传导时序的宝贵平台。通过自动化和高通量实验结合复杂的计算模型，有望揭示更多关于学习优化策略的细节，为制定个性化认知增强方案，设计有效的药物干预策略提供坚实的科学依据。同时，理解非神经细胞中的时序识别机制也有助于开拓出更多细胞工程和合成生物学的创新应用。 总之，集中与间隔学习效应作为记忆形成的关键特征之一，已成功在非神经人类细胞中被展示和解码，强调了细胞信号动力学在塑造长时程记忆中的重要角色。
这一突破性的研究为神经科学和细胞生物学交织的边界开辟了新天地，揭示了细胞层面认知功能的普遍性和多样性，必将推动相关领域迈上新的台阶。
