阿尔茨海默病作为全球范围内最常见的痴呆症类型，严重威胁着老年人群的生活质量和健康水平。尽管过去的研究多侧重于基因组中常见变异的作用，尤其是在欧洲人群中，但疾病的遗传学背景仍未被完全解开。近期一项基于韩国阿尔茨海默病患者队列的全基因组测序（WGS）研究，为我们提供了独特的视角，揭示了一些之前未被报道的新遗传位点和结构变异，这些发现不仅丰富了对疾病遗传机制的理解，也提出了遗传风险累积模型，强调了多个遗传因素共同作用的复杂性。阿尔茨海默病的遗传特征是多样且复杂的，遗传与环境因素交织影响疾病的发病和发展。目前已知的遗传易感性位点虽然超过七十多个，但这些常见变异仅能解释大约15%的疾病表型变异，剩余的遗传贡献仍隐藏于罕见变异和非编码区域。大规模的全基因组测序技术使研究者能够突破传统基因芯片的限制，全面捕获包括稀有变异、非编码区变异以及结构变异在内的全谱遗传信息。
在这项基于1559名韩国个体的阿尔茨海默病队列中，研究人员不仅在既有的APOE ε4位点发现了强相关信号，更首次揭示了新的常见变异相关基因APCDD1。该基因在脑组织中的表达提示其在阿尔茨海默病发生中的潜在角色。除此之外，研究还发现罕见的非编码变异集中存在于大脑兴奋性神经元特异的顺式调控元件中，这些区域调控着基因的表达，是调节神经功能和认知能力的关键场所。这些罕见变异与认知损伤相关，为理解AD的遗传复杂性提供了新的角度。 结构变异分析揭示短串联重复序列（STR）的扩展同样与疾病风险显著相关。虽然单一STR位点的影响尚不明显，但多个STR的异常扩展负担与脑内淀粉样蛋白β的积累呈正相关，同时影响认知功能。
这其中，APOE基因附近的STR扩展与APOE ε4等位基因具有连锁不平衡，强化了该区域的遗传风险特征。同时，在HPSE2基因区域发现的拷贝数变异也显示出统计学上的边界显著联结，提示该基因在AD病理发生中的可能作用。 此外，研究强调了遗传风险的累积模型。即使在携带APOE ε4等位基因的人群中，那些同时存在较高多基因风险评分（PRS）或结构变异的人群表现出更为严重的认知功能下降和脑内淀粉样蛋白水平升高。这表明阿尔茨海默病的遗传风险并非单一因素驱动，而是多重遗传变异共同积累的结果，呼吁在临床风险评估和筛查时需综合考虑多重遗传因素。 此次研究还特别指出，基于生物标志物如脑内淀粉样蛋白的影像学及分子检测，较单纯的临床诊断更能够精准捕捉到与遗传变异相关的疾病特征。
这种方法有助于识别那些尚未表现出明显临床症状但遗传风险较高的个体，从而实现疾病的早期干预。 从数据分析方法上看，研究不仅执行了传统的单基因位点关联分析，还实施了基于基因组调控区域的类别加权关联研究（CWAS），全面整合了转录组、单细胞染色质可及性和空间染色质互作数据，为罕见非编码变异的功能注释和风险评估提供了强力工具。此外，利用多样化的功能基因组数据，研究对新发现的遗传变异进行了系统的基因优先级排序，并结合细胞类型特异性表达特征，明确了其潜在的病理机制和影响范围。 值得注意的是，虽然该研究为亚洲人群提供了宝贵的数据资源，但部分功能注释和表达定量位点（eQTL）分析主要依赖于欧洲人群的数据，提示未来需大量开展不同人种和地区的功能基因组研究，以深化遗传变异与疾病表型的联系。 在未来，随着样本规模的不断扩大和测序技术的完善，我们期待有更多罕见变异及其复杂互作网络的揭示，进一步完善阿尔茨海默病的遗传风险模型和致病机制。这些研究成果将助力于基于遗传风险的精确预防策略制定，并指导靶向遗传机制的个性化治疗新药研发。
综上所述，基于全基因组测序技术，韩国科研团队揭示了多种新型的常见及罕见遗传变异，特别是兴奋性神经元调控区的非编码变异和结构变异，在阿尔茨海默病发病中的重要作用。遗传风险的累积效应进一步强调了综合多种遗传指标在疾病风险评估中的必要性。未来的研究需要跨地域、多族群的合作，结合单细胞及多组学数据解码遗传变异的功能影响，推动阿尔茨海默病早期诊断和精准治疗的临床转化。
