人类免疫缺陷病毒（HIV）治愈的最大障碍之一在于病毒能够潜伏于静息的CD4+ T细胞中，形成难以察觉且终身难以根除的病毒储库。这种潜伏状态下的病毒整合至宿主基因组中，处于转录沉默阶段，导致即便长期应用高效抗逆转录病毒治疗（ART）也无法完全清除病毒。一旦治疗中断，潜伏病毒可能重新激活，引发病毒反弹。因此，逆转HIV潜伏感染，激活病毒基因表达并促使感染细胞清除，成为实现功能性治愈的重要策略。近年来，mRNA与脂质纳米颗粒（LNP）技术的迅猛发展为该领域带来了革新性的治疗思路。最初，LNP技术成功应用于肝脏疾病的基因沉默疗法以及新冠疫苗，证明了其安全性和高效的基因递送能力。
基于这些进展，科学家们尝试将LNP技术用于难以转染的静息T细胞，希望通过精准递送编码关键调控因子的mRNA，实现HIV潜伏逆转。传统的HIV潜伏逆转剂（LRA）多为小分子化合物，虽然能在体外或临床短暂激活病毒转录，但由于缺乏针对性且常伴随免疫细胞毒性和非特异性活化，导致临床疗效有限。与此不同，将HIV特异性蛋白mRNA如Tat通过优化的LNP传递给静息CD4+ T细胞，能够直接促进病毒转录的延伸和剪接，突破潜伏病毒转录阻遏点，增强病毒表达而不激活T细胞，从而避免免疫耐受和副作用，显著提升潜伏逆转的特异性和安全性。最新报道的LNP X配方引入了SM-102离子化脂质和β-谷甾醇，改良了传统平台，展现出前所未有的高效递送效能。该配方不仅能高效结合并进入静息T细胞，且促使递送的mRNA更有效地被细胞翻译，从而显著提高蛋白质表达水平。研究中，将编码HIV Tat蛋白的mRNA包载于LNP X，成功在未经预激活的初代CD4+ T细胞中实现了显著的病毒转录激活，远超传统强活化剂如PMA/PHA处理，同时未引发T细胞表面激活标志物表达，证实其优良的安全性和低免疫刺激性。
此外，LNP X还能够协同递送CRISPRa基因激活系统，该系统由死链Cas9融合转录激活域组成，配合特异性导向RNA，靶向HIV长末端重复序列（LTR），精准调控病毒及宿主基因表达。CRISPRa-LNP X在体外证明能够特异性提升HIV转录，呈现为高效、定向、安全的潜伏逆转为特点，有望通过基因编辑进一步辅助病毒永久性根除。该LNP平台的优势还包括其在不同T细胞亚群间的广泛转染能力，尤其对效应记忆T细胞表现出更强的mRNA表达，这对于清除病毒储库具有重要意义。其转染效率高达超过75%，且细胞毒性极低，成为推广至临床应用的重要基础。通过将mRNA递送至静息T细胞并激活HIV基因表达的研究，科学界首次实现了潜伏病毒精准翻转的突破，突破了传统LRA疗法的瓶颈。尽管如此，潜伏逆转本身尚未完全实现病毒储库缩小，这提示需要组合其它策略，如促使感染细胞凋亡、增强免疫细胞杀伤功能等，形成“激活并清除”策略的协同作用。
未来，结合LNP X技术递送多种基因治疗载体，包括编辑CCR5受体以阻断病毒入侵，或挖掘病毒易感性逃逸机制，都可能加速功能性治愈的实现。同时，为了真正实现临床应用，还需深入研究该LNP平台体内的分布、代谢、免疫原性以及最佳给药方案。特异性靶向T细胞的配体修饰有望进一步降低系统性副作用，提高治疗效率。总的来说，基于高效、安全的LNP X递送系统，通过mRNA及CRISPRa精确调控病毒基因表达，为HIV潜伏逆转和最终根除打开了新视野。随着相关转化研究和临床试验的推进，未来有望实现从实验室突破到临床治愈的关键跨越，造福全球数百万HIV感染者。
