肺癌作为全球癌症相关死亡的头号杀手，因早期症状不明显且常在疾病晚期才被发现，治愈率极低，给患者和社会带来了沉重的负担。在所有肺癌亚型中，肺鳞状细胞癌（LUSC）是第二常见且高危的肺癌类型，尤其多见于吸烟者。最近，英国伦敦大学学院（UCL）、Wellcome桑格研究所和剑桥大学的联合研究团队发表在《科学》杂志上的研究揭示了导致LUSC的起始细胞类型及其恶性扩增过程，标志着肺癌研究领域的重大突破。研究揭示，位于气管黏膜中的一类基底细胞(Basal cells)成为这一癌症的“元凶”，这种细胞因吸烟等致癌物的伤害发生克隆性扩增，最终侵占正常组织，推动癌变进程。气管基底细胞的重要性在此次研究中得到了前所未有的关注，这些细胞表达Krt5基因，该基因对细胞结构的构建发挥关键作用。正常情况下，基底细胞作为干细胞维持气道组织的修复与更新，并与其他类型的肺上皮细胞维持动态平衡。
然而，当长时间暴露于烟草烟雾中等致癌物时，这种平衡被打破，基底细胞中的部分亚群逐渐获得优势，启动异常分裂和扩散过程。研究人员通过对小鼠模型进行标记实验，追踪Krt5阳性基底细胞的后代，发现暴露于致癌物的小鼠体内，这类细胞能够突破原有气管局限，向肺部深处扩展，形成大面积的病变区域。对比之下，未受致癌物影响的小鼠中，这些细胞则保持稳定并局限于气管，表明环境刺激是驱动肿瘤发生的关键因素之一。进一步结合单细胞RNA测序技术，科学家分析了暴露于致癌物前后气管细胞的转录组变化，发现随着基底细胞的异常扩散，一类表达Krt13基因的过渡细胞数量显著增多。这些过渡细胞位于基底细胞与表层细胞之间，可能代表癌前病变阶段特异性的细胞状态。与此同时，某些功能性腔面细胞数量逐渐减少，体现了组织结构在早期癌变过程中的紊乱。
研究团队还对人类吸烟者的气管与肺组织进行了基因组测序，发现多个肺部病变区域的异常细胞均来源于同一基底细胞克隆，提示这些癌前病变并非独立产生，而是由单一受损的基底细胞克隆扩展导致。这一发现强化了“细胞起源”理论，为肺鳞癌的早期检测提供了新的生物标志物和研究线路。领导该研究的UCL医学部教授Sam Janes指出，理解癌症最初发生的“细胞起源”和动态变化，是实现肺癌早期诊断和预防的关键。传统肺癌诊断普遍依赖影像学和组织活检，往往发现时已处于中晚期，不利于有效治疗。此次研究为开发预测或阻断癌症发生的干预策略奠定基础，未来通过检测组织中Krt5阳性基底细胞异常扩增及其衍生过渡细胞，有望在肺癌临床表现和肿瘤形成之前进行诊断。该研究还暗示，通过针对异常基底细胞微环境的调控，可能开发出新型药物来阻止癌症发生，开启肺癌预防性治疗的新领域。
癌症研究UK的早期检测项目经理Dr. Talisia Quallo表示，肺癌作为英国癌症死亡的主要原因，占比高达五分之一，亟需早期检测技术以改善患者生存率。该项研究深入揭示了肺鳞状细胞癌形成前的细胞学基础，未来有望促进更精准的风险评估和个性化预防措施。剑桥大学Peter Campbell教授进一步强调，癌症在特定肺部环境中才能够扩展并发生遗传变异，揭示了局部微环境对癌变的重要影响。监测高风险病灶位置及其微环境可成为前沿的肺癌筛查策略，有助于及时捕捉病情变化，实施早期治疗。综合来看，这一里程碑式的研究显著拓展了我们对烟草相关肺癌发病机制的认知，不仅确定了关键的癌症起源细胞，也为开发新型早期诊断、预防和治疗方法提供了理论依据。随着技术的不断进步和更多临床验证的推动，预计未来几年内，基于基底细胞克隆演变的肺癌早期筛查与干预工具将进入临床应用，有望大幅提升肺癌患者的生存率和生活质量。
当前，全球公共健康倡导戒烟与减少环境致癌物暴露依旧是预防肺癌最有效措施。结合本研究成果，更精准的分子级监测和靶向干预手段或将成为抗击肺癌的新利器。对每一位吸烟者和高危人群而言，认识这项研究背后的科学意义尤为重要，早期干预可以极大降低肺癌的发病风险和死亡率。未来科学家将继续探索肺癌发展过程中其它关键分子机制，优化细胞层面的病变监测技术，推动肺癌研究迈向更加精准和个体化的新时代。
