逆合成规划作为有机合成设计的核心工具，长期以来面临巨大的计算挑战与数据不足问题。尽管传统方法借助人工经验和有限模板进行反应路径推断，但因化学反应空间庞大，且反应机理复杂，限制了预测准确率和泛化能力。近几年，随着深度学习和自然语言处理技术取得突破，尤其是大型语言模型（LLM）的兴起，逆合成规划迎来了智能化的革命性机遇。RSGPT作为一种基于生成式Transformer架构的逆合成规划模型，创新性地结合了大规模合成数据预训练与强化学习方法，极大提升了逆合成预测的准确度与实用性，成为当前领域的领先者。RSGPT通过模板驱动的算法生成了超过100亿条合成反应数据，这一宏大数据集极大丰富了模型的化学知识面。该模型基于改进的LLaMA2基础架构进行预训练，精确学习反应物、产物以及反应模板之间的复杂关系。
引入强化学习从AI反馈（RLAIF）机制，使模型能够自我纠正与优化预测策略，强化了其对化学反应逻辑的理解。该方法突破了传统依赖有限模板库的限制，实现了模板自由的逆合成预测，显著提升了预测的覆盖范围与准确率。在多个权威基准数据集上，RSGPT均表现出卓越性能。尤其在USPTO-50k测试集中，具备未知反应类别条件下，模型的Top-1准确率达到了63.4%，超越了所有之前的模板式、半模板式及模板自由方法。此外，通过数据增强技术，模型准确率进一步提升至77.0%。不论是在规模较小的USPTO-MIT数据集，还是更为复杂的USPTO-FULL数据集上，RSGPT均展现出良好的泛化能力，充分证明了其作为逆合成规划工具的广泛适用性。
RSGPT的训练流程包括预训练、强化学习和微调三个阶段。在预训练阶段，利用生成的巨量合成数据，模型学习基本的化学反应规律和语义表示，从而具备强大的基础推断能力。随后通过RLAIF，模型在自动生成的反应结果基础上，借助化学逻辑验证自动打分反馈，优化生成结果的合理性和准确度。最后，针对特定反应类别或任务需求进行微调，增强模型在细分领域的预测性能。生成的合成数据基于RDChiral反向合成模板提取算法，从PubChem、ChEMBL等庞大分子数据库中获得数千万分子片段，再匹配反应模板反向推导生成产品和反应物。此过程确保了数据的化学合理性和多样性，同时覆盖了更宽广的化学空间。
通过对比树形映射（TMAP）分析，可以发现生成的合成数据扩展了传统真实数据的分布范围，涵盖了更复杂、多样化的分子结构，为模型提供了更全面的学习资源。尽管少量生成数据存在合理性争议，但通过专家盲评，整体有效比例达到了74%，为大规模预训练奠定了坚实基础。RSGPT模型独特地采用了生成任务目标设计，涉及反应物、产物和模板之间的交叉预测，四个自监督任务协同进行，实现了对化学反应多维关系的深入建模。相比传统单向序列生成，模型通过这一策略更好地捕获了反应的双向和多样式映射关系。强化学习阶段利用RDChiral对模型给出结果的逆向验证，形成闭环反馈机制。这种创新使模型能够基于自生成的数据不断优化，提高预测的科学性与实用性。
RSGPT拥有强大的化学反应知识获取能力，能准确预测多种经典反应路径，包括交叉偶联反应、亲核取代、还原和保护基转化等。在多步合成路径规划中，也展现了类似化学家逻辑思维的逆向设计能力。例如，在临床药物奥希替尼、非布司他以及沃诺拉胺的多步合成中，模型成功重现了实际合理合成路线，验证了其在复杂合成规划领域的应用潜力。从技术角度来看，RSGPT基于拥有超过32亿参数的优化版LLaMA2结构，结合词汇子分块编码（BPE）提高对化学符号字符串的解析能力。训练过程中采用余弦退火调整学习率及AdamW优化算法，保证了模型的稳定收敛。数据增广策略通过生成多种非规范SMILES串，增强模型对分子表示的鲁棒性，进一步提升预测性能。
与此同时，模型拥有极高的SMILES字符串有效率，保障生成化学结构的语法正确性，减少无效输出，提升实验实用性。RSGPT不仅指出了深度学习在化学逆合成中的巨大潜力，更为相关领域提供了明确的思路与方法借鉴。首先，利用生成的大规模模板化合成数据，弥补了实验数据稀缺瓶颈，开辟了面向超大规模化学反应预训练的新路径。其次，借助先进的Transformer编码与自回归生成机制，实现复杂反应序列的高效表达和推理。第三，创新引入强化学习结合AI自动反馈，构建动态学习和优化闭环，大幅提升模型理解和生成的准确度。此外，模型的模板自由机制突破了以往模板库规模限制，显著增强了适用范围和泛化能力。
尽管RSGPT在逆合成预测领域表现优异，但仍存在不足。有些生成的反应缺乏详细化学解释，尚无法全面涵盖所有反应条件如溶剂、温度等影响因素。RDChiral合成数据生成算法目前局限于一至三反应物的反应，未来扩展多反应物复杂反应的数据生成多样性仍需努力。同时，提升合成产物的可解释性与可实验验证性，是后续提升模型实用价值的关键方向。展望未来，结合更精细的化学反应机理知识、更丰富的实验条件信息，以及跨模态数据（如反应谱图、3D分子图像等）的引入，有望进一步提升RSGPT及类似生成模型的预测可信度和覆盖度。配合自动合成实验设备，将推动智能化有机合成从理论预测到实验实施的无缝对接。
RSGPT的成功标志着化学智能化合成进入了全新阶段，不仅助力新药研发、天然产物合成、功能材料设计等领域的创新速度，更有望为人工智能在科学研究从数据驱动到知识发现的跨越树立典范。通过持续完善生成数据质量和优化训练策略，未来的生成式逆合成模型有望成为化学家不可或缺的智能助手，加速复杂有机分子的设计与合成，助力人类迈向分子设计的自动化与智能化新时代。
