大脑皮层作为人类高级认知功能的核心，其复杂的结构和多样化的细胞类型决定了大脑功能的多样性和复杂性。然而，皮层发育过程中任何阶段的异常均可能引发严重的神经发育障碍和神经精神疾病。近年来，科学家们纷纷关注如何揭示这些皮层疾病的早期发病机制，尤其是利用人类神经干细胞（NSCs）模型来模拟和解析大脑发育的关键阶段，从而为治疗提供新的思路。 神经干细胞在大脑皮层形成中扮演着重要角色。它们源自于前脑的背侧端，首先作为放射状胶质细胞（RG）扩增，随后产生兴奋性谷氨酸能神经元，伴随发育进程，中后期转化为胶质细胞生成阶段。除此之外，皮层中还包含由腹侧前脑神经干细胞产生的抑制性γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元，它们迁移到皮层整合于神经回路系统。
正是这种细胞类型和空间定位的严密协调，使得大脑皮层能够完成复杂的功能分工。 众多研究表明，皮层疾病如微头畸形（microcephaly）、脑回形成障碍（lissencephaly）、脑室积水（hydrocephalus）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）等，其发病多与神经干细胞在早期发育阶段的异常基因表达和功能受损密切相关。传统对于这些疾病研究多集中于孕晚期或出生后神经元的功能障碍，但新兴研究提示疾病的发生可能早在胚胎早期的神经干细胞阶段就已种下病因基础。这一观点为揭示疾病的根本病理机制提供了新的视角。 近年来，利用人类诱导多能干细胞（hiPSCs）和胚胎干细胞（hESCs）衍生的神经干细胞模型，能够在体外模拟早期大脑发育的关键节点。该模型不仅重现了脑组织的空间模式形成，还能描绘神经元和胶质细胞的时间连续生成过程。
通过高通量测序技术，研究人员分析了多种皮层疾病相关风险基因在神经干细胞进程中的表达动态，发现不同疾病相关基因在不同的神经干细胞发育阶段存在特异性的表达峰值和调控网络。 比如，微头畸形相关基因多在神经干细胞早期的细胞周期调控阶段高度表达，提示细胞复制的异常可能是致病关键。脑室积水相关基因则更多聚焦于胚胎早期的脑区分化和命运决定信号通路。自闭症相关的风险基因既在早期神经干细胞中表达，也在后续神经元谱系承载功能上发挥作用，暗示其多阶段、多层面的致病机制。 神经干细胞进程中的转录因子调控网络发挥着核心作用。通过计算生物学手段，如RcisTarget和CellOracle等分析平台，学者们构建了包含几十个核心转录因子及其靶基因的调控网络，揭示了这些关键因子在皮层神经干细胞不同发育阶段的时空表达模式，并模拟其基因功能缺失对细胞命运轨迹的影响。
结果发现，部分转录因子如KLF家族成员在神经发生和胶质生成阶段中互作紧密，堪称中枢调控节点，而同一个基因在不同细胞状态下缺失，会导致完全不同的发育异常，进而引发病理多样性。 值得关注的是，通过对来自自闭症患者的诱导神经干细胞进行单细胞转录组分析，研究团队发现了患者特异性的基因表达紊乱，尤其集中在脑区模式形成和神经干细胞谱系决定的转录因子上。例如，关键调控基因FOXG1、MEIS2和POU3F2在患者神经干细胞中表达异常，这与其在大脑胚胎早期的功能紧密相关，提示早期的大脑区域模式分化障碍是自闭症神经病理的潜在根源。这些数据既增强了人类神经干细胞模型在疾病研究中的重要性，也为潜在的靶向干预提供了时间窗和分子靶点。 研究人员还利用多物种比较，结合人类、猕猴及小鼠大脑发育单细胞数据，发现尽管神经发育机制在进化上高度保守，但人类和灵长类中特有的某些调控机制决定了更复杂的皮层结构和功能。这种跨物种的整合分析不仅验证了人类神经干细胞模型的有效性，也助力识别出对人类大脑疾病更具影响力的基因和调控路径。
这些研究的突破极大推动了对皮层疾病早期起源的理解，同时也带来了诸多挑战。一方面，鉴于患者之间的遗传多样性，如何通过干细胞模型准确反映个体差异，成为未来疾病精准医学研究的重点。另一方面，体外模型虽能模拟大脑早期结构，但与真实大脑发展的复杂环境仍存在差距，需要进一步提升模型的成熟度与空间组织性，甚至结合类脑器官的三维培养技术，增强其生理学相关性。 此外，整合单细胞多组学数据和计算模型的应用，为动态追踪神经干细胞发育轨迹、精确模拟病理突变的时空影响提供了强大工具。随着基因编辑技术如CRISPR/Cas9的普及，结合神经干细胞模型进行功能验证，将为疾病靶向治疗策略的开发奠定坚实基础。 总体而言，人类神经干细胞为研究皮层疾病的发病机制提供了前所未有的实验平台。
通过揭示基因调控网络及其动态变化，该模型帮助科学家在疾病最初阶段探测潜在的病理改变，从而创造可能早期干预的机会。不断深化对神经发育基因表达动态和调控网络的理解，将为神经发育障碍和精神疾病的诊断、治疗和预防开创更加精准和有效的新篇章。 未来，在扩大患者来源多样性、提升模型功能复杂度以及融合临床表型数据方面的努力，将进一步推动这一领域的发展。随着人工智能与深度学习技术的融入，也将加快对大规模多维数据的解析，精细捕捉神经干细胞发育及病理过程中的关键点。展望未来，基于人类神经干细胞的皮层疾病早期模型研究，必将成为理解和治疗复杂神经疾病的中坚力量。
