RNA分子以其多样的功能和复杂的结构，在现代生物学与医学领域展现出极大的研究潜力。作为遗传信息传递核心的RNA，不仅承载着编码信息，还具备催化、调控和感知等多种生物功能。随着基因疗法、分子诊断以及合成生物学的不断发展，针对RNA的设计和优化需求日益增长。然而，RNA序列与其结构和功能之间关系的复杂性，导致传统计算方法在预测RNA功能及设计高效分子时面临诸多挑战。近期，结合深度学习的生成及预测神经网络模型，为RNA分子的设计提供了创新路径，有望极大提升设计效率与准确性。 RNA设计的核心难题在于序列、结构与功能三者之间高度非线性的联系。
传统方法多依赖热力学模型，通过计算分子最低自由能构建二级结构，进而推断功能潜力。但此类方法常忽视多层次的动态折叠过程以及细胞内多因素对功能表现的影响。因此，需要一种能够全面整合序列和结构信息的智能方法，挖掘隐藏在大量实验数据背后的复杂规律，实现对RNA功能的精准预测及新颖序列的高效生成。 SANDSTORM（Sequence and Network-based Deep Structural Optimization and Representation Model）模型应运而生，创新性地结合了RNA序列的单一编码——如一热编码（one-hot encoding）——和一种新颖的结构数组表示方法。通过构建RNA长度平方的二维数组，SANDSTORM编码展示了序列间可能形成的碱基配对信息，并根据配对类型赋予不同权重，反映结合强度。该方法灵感来源于图像识别领域，通过卷积神经网络（CNN）自主学习序列-结构隐式特征，消除了传统热力学预测的假设限制，大幅提升了训练与推断效率。
已有研究显示，单纯利用序列信息的预测模型往往难以分辨形态相似但结构不同的RNA分子。例如toehold开关RNA中，结构而非简单序列决定分子的调控效能。利用SANDSTORM的双输入通道设计，模型能同时学习序列和结构信息，显著提高功能预测的准确率，验证了深度学习对复杂序列-结构关系的把握能力。此外，通过集成梯度等解释性AI技术，可以从模型内部识别对预测影响最大的结构区域，帮助科学家更好理解RNA设计原则。 除了预测模型的突破，生成模型同样对RNA设计产生重要影响。GARDN（Generative Adversarial RNA Design Network）模型引入了生成对抗网络（GAN）架构，专门为RNA设计定制。
生成器通过输入随机变量，在学习大量真实RNA序列及其结构分布后，能够输出符合既定功能和结构约束的全新RNA序列。鉴别器则负责区分真实与生成序列，推动生成器不断优化设计结果。该框架支持灵活调控设计目标，如序列多样性、特定序列保守性及二级结构匹配，使设计结果既符合生物学规律，又具备高度创新性。 GARDN的设计优势在于其可实现结构特定的序列生成。以toehold开关为例，这类RNA分子要求上游序列与下游序列呈现互补折叠，形成稳定的发夹结构以实现开关功能。GARDN通过引入逆互补层（reverse complementation layer），自动生成满足此结构约束的序列，避免了传统设计中依赖后期手动修正的低效问题。
同时，结合经过训练的SANDSTORM预测模型，GARDN能通过梯度优化方式对生成序列的功能指标进行迭代提升，确保设计出的RNA在实验验证中展现优异性能。 与传统热力学工具相比，SANDSTORM与GARDN方法展现出显著的计算优势。SANDSTORM预测器参数精简，训练速度快，能在多种RNA类型中保持准确度，应用场景涵盖5′非翻译区（UTR）、核糖体结合位点（RBS）、CRISPR导向RNA和toehold开关等功能各异的分子。同时，GARDN不仅能复制训练数据的序列与结构特征，更能生成性能超越训练集的创新序列。其设计效率和多样性优势为合成生物学等领域注入活力，缩短研发周期，降低实验筛选成本。 在实际应用层面，这一深度学习套件已被用于生成高效的RBS序列，所设计序列在大肠杆菌中展示了数十倍的表达提升，超越现有数据集中的最佳序列。
针对toehold开关的设计优化更表现出数倍提升的ON/OFF比，强化了其作为基因表达开关和生物传感器的实用价值。此外，针对实际数据稀缺的问题，如aptaswitch这类新型RNA调控元件，SANDSTORM与GARDN也展现出良好适应性。即使仅以384条低通量筛选数据为训练，模型依旧实现了对序列功能的有效预测，并辅助生成具备现实功能的高性能设计，大幅缓解了数据限制对基于机器学习方法的RNA设计的负面影响。 未来，随着RNA功能的不断拓展及更复杂结构的出现，SANDSTORM与GARDN框架仍有巨大提升空间。可考虑引入长序列处理能力，支持可变长输入，融合三维结构信息和多模态数据，实现更高维度的结构功能预测。同时，结构表示方法也可从静态二级结构转向动态折叠路径和多态性，辅助探索RNA的多功能状态空间。
此外，利用迁移学习与无监督学习，模型能够累积跨领域RNA知识，快速适应新兴RNA元件设计需求。 结合RNA合成技术和自动化实验室设备，基于SANDSTORM和GARDN的智能设计平台或将推动真正意义上的闭环合成生物学。人工智能设计、合成验证与功能反馈循环紧密结合，显著缩短从设计构想到实验验证的时间。同时，开放数据共享和标准化模型评估指标的确立，将促进社区协作和技术推广，加速RNA基因调控工具及RNA治疗等领域的创新突破。 总之，生成式与预测连结的深度神经网络为RNA分子设计赋予了前所未有的智能与灵活性。通过巧妙融合序列和结构信息，SANDSTORM突破了预测准确率瓶颈，而GARDN则提供了创作多样且功能卓越序列的能力。
两者协同作用，既提升设计效率，也扩展了设计空间，展现了深度学习在生命科学前沿的巨大应用潜力。随着该技术的不断成熟，未来可期待更多基于AI驱动的精准、生物相容且功能丰富的RNA工具问世，助力解决医学、农业、环境等领域中的关键挑战。
![The Foundation Models framework [video]](/images/09205470-1B5D-446B-8321-8D9D7209813A)
