人体内的细胞从受精开始不断分裂和分化，在这一过程中，细胞的基因组会不可避免地发生某些变化，形成所谓的体细胞镶嵌现象。体细胞镶嵌现象指的是人体内不同细胞中存在的基因突变及变异染色体，导致个体内多个细胞群体间存在遗传差异。近年来，随着测序技术的进步，科学家们对这类变异的研究迈入了一个崭新的阶段，特别是“人体组织体细胞镶嵌现象网络”（Somatic Mosaicism across Human Tissues Network，简称SMaHT）的建立，成为揭示体细胞变异全景的里程碑。体细胞镶嵌现象不仅普遍存在于健康个体的各种组织中，还对衰老、疾病乃至个体发育过程产生深远影响。探索这些现象有助于我们理解遗传多样性的内部机制，及其对人体功能和疾病的潜在贡献。 体细胞突变是从受精卵分裂之后发生的基因组变异，通常源自DNA复制错误、DNA修复失误以及环境致突变因子的影响。
这些突变可能只存在于体内极少数细胞，甚至单一细胞，也可能在某些细胞群体中扩增形成克隆。由于这些变化的低频次及异质性，过去很难被高效准确地检测。然而，SMaHT网络通过整合短读长读测序技术、单细胞测序和新兴的超敏感测序方法，有望系统性地揭示体细胞变异的类型、频率和分布。 目前的研究表明，不同人类组织中的体细胞突变负荷存在显著差异。大脑等后分裂细胞持续维持较低的突变率，而如肠道上皮等高度易损和快速更新的组织突变率则明显较高。突变的种类涵盖单核苷酸变异（SNV）、小片段插入缺失（indel）、结构变异（SV）及大型染色体异常。
单核苷酸变异是最常见的突变类型，但大型结构变异虽然稀少，却可能影响的基因组区域更广泛，功能影响深远。携带功能性突变的细胞群体在特定组织中可能获得生存优势，引起克隆扩展，对组织功能产生潜在影响。 体细胞镶嵌的检测面临诸多挑战，尤其是其低等位基因频率和测序误差的干扰。SMaHT网络通过采用覆盖率高达300倍的深度短读全基因组测序，结合超过30倍覆盖的长读全基因组测序，以及单细胞水平的测序方法，实现了对低频变异的高灵敏度识别。此外，创新技术如双链测序（duplex sequencing）极大降低了测序的背景误差率，提升了罕见变异的检测能力。通过这些多层次、交叉验证的手段，SMaHT网络能够构建迄今规模最大、分辨率最高的人体体细胞突变图谱。
除了技术手段的突破，SMaHT网络还从伦理、法律和社会影响角度审慎考虑样本来源的多样性和代表性，确保不同种族、年龄、性别的捐赠者均有充分体现，促进科研成果的公平应用。通过与多个器官采购组织密切合作，网络收集了来自19个主要体组织部位的样本，跨越人类三大胚层及生殖细胞，涵盖从年轻到高龄的非疾病成人捐赠者。这种全身、多组织并行的研究设计，使我们能够理解体细胞变异在不同胚层来源组织中的分布规律及其个体间变异。 体细胞镶嵌变异与疾病的关联也日益受到重视。虽然多数突变可能不直接影响细胞功能，但部分突变在特定组织中表现出积极选择，导致克隆性扩张，进而诱发或加剧疾病，如癌症、神经退行性疾病、免疫系统失调以及心血管疾病。例如，在正常血液造血干细胞中存在的克隆性扩张现象称为无证据克隆性造血（CHIP），与老龄化相关且增加患心血管疾病风险。
在神经系统内，体细胞镶嵌与特定神经发育疾病和癫痫的发生有密切联系，揭示了早期突变在胚胎和发育阶段的重要作用。 SMaHT网络通过多学科合作和跨机构联合，推动了体细胞镶嵌研究从单一组织或疾病模型向多组织、多层次的系统性调查转变。网络内设有五个基因组特征中心，十四个工具与技术开发项目，以及专门的数据分析与组织协调中心，共同开展样本获取、测序执行、新技术研发及数据整合分析。数据分析中心应用机器学习和人工智能算法，结合捐赠者个体特异的基因组参考，实现对突变的精准鉴定及功能注释。衔接不同测序平台与多组学数据，网络构建开放且易访问的数据库和可视化平台，促进全球科学界共享和利用数据资源。 未来，体细胞镶嵌研究有望进一步揭示人体发育、细胞分化和衰老过程中的演化轨迹，帮助我们追踪细胞谱系和理解疾病发生机制。
通过对体细胞变异和克隆动态的深入认识，科学家们可能发现新的疾病生物标志物，推动精准医疗的发展。此外，对体细胞遗传变异的研究还能促进癌症早期筛查、免疫治疗靶点发现以及神经系统疾病的机制解析。 综上所述，人体组织体细胞镶嵌现象网络建设标志着人类基因组研究进入了更加精细和动态的阶段。该网络不仅突破了技术瓶颈，实现了对全身多组织体细胞变异的系统性测绘，也丰富了我们对正常生理和疾病状态下基因多样性的理解。随着数据库和工具的持续完善，未来的研究可期待揭开更多基因变异在人体健康与疾病中的奥秘，为生命科学和临床医学提供坚实基础和创新动力。
