阿尔茨海默病作为全球最常见且影响深远的神经退行性疾病,长期以来令无数患者及其家属深受困扰。该疾病不仅以认知功能下降为显著特征,近年来研究指出,一些非认知症状如嗅觉功能障碍,往往在临床认知缺陷出现之前便已悄然发生。嗅觉障碍作为阿尔茨海默病早期的典型信号,其背后的病理机制及潜在神经环路改变逐渐受到科学家的重视和探索。最新的研究发现,位于脑干的蓝斑核(Locus Coeruleus)去甲肾上腺素能轴突的早期损失被认为是导致嗅觉功能减退的关键因素之一,为揭示疾病的发病机制打开了新的窗口。蓝斑核是中枢神经系统中主要产生去甲肾上腺素(NA)的神经核团,对觉醒、注意力、记忆以及感觉处理具有重要调节作用。其广泛的轴突投射至多个脑区,尤其是嗅球(Olfactory Bulb, OB),在嗅觉信息的整合与调控中起着不可或缺的作用。
近期使用基因修饰的小鼠模型(如AppNL-G-F小鼠)显示,蓝斑核来源的去甲肾上腺素能轴突在嗅球中出现了独特且早期的退化现象。不同于其他大脑区域,这种轴突损失最早在这些模型小鼠2-3个月龄时即能检测到,明显早于阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白斑块的形成,指明了其作为疾病早期生物标志物的重要价值。轴突的退化与行为学测试中表现出的嗅觉敏感性下降高度相关,进一步验证了神经结构变化与功能障碍的直接联系。令人关注的是,此类早期轴突损失并非由于蓝斑核内神经元数量减少所致,而是局限于其在嗅球的末梢投射区域,提示局部病理机制决定了这种特异性的神经退行过程。微观机制层面,嗅球中激活的微胶质细胞(Microglia)被发现起到了"清道夫"角色,它们通过识别轴突表面外翻的磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine, PS),进而吞噬这些退化的去甲肾上腺素能轴突。磷脂酰丝氨酸是细胞膜内层的一种重要脂质,异常暴露于外层被认为是诱导细胞被吞噬的"吃我"信号。
装饰在这些标记轴突上的乳脂脂肪球-表皮生长因子8(Milk Fat Globule-EGF Factor 8, MFG-E8)连接微胶质细胞表面的整合素受体,进一步促进了吞噬作用的发生。阻断此类吞噬过程的关键蛋白TSPO(18 kDa跨膜蛋白),通过基因敲除实验表明可有效减少微胶质细胞的吞噬能力,进而延缓去甲肾上腺素能轴突的丧失并改善小鼠的嗅觉表现,这为未来治疗方案提供了潜在的靶点和思路。与此同时,去甲肾上腺素能神经元的过度兴奋被认为是诱发PS外翻的重要触发因素。电生理研究显示,阿尔茨海默病模型小鼠蓝斑核神经元存在自发性动作电位频率的上调,导致 Ca2+ 流入增加,激活Ca2+依赖性的膜脂转位酶系统,促使PS外翻,诱导轴突被微胶质细胞精准识别与清除。值得注意的是,这种轴突丧失并不仅是结构上的退变,更导致了局部去甲肾上腺素释放减少,使嗅觉信息处理受到干扰,形成了对外界气味刺激的感知障碍。利用先进的体内两光子显微技术和特异性NA传感器,研究者观察到阿尔茨海默病模型中的嗅球对多种气味刺激呈现去甲肾上腺素释放明显下降,这与行为学测试中嗅觉敏感性降低形成了良好呼应。
为了进一步探究局部输入改变是否足以引起嗅觉障碍,研究团队开发了基因编辑病毒,将病理性突变的App基因特异性表达于蓝斑核神经元中。结果显示,限制性表达突变体的蓝斑核神经元同样诱发了去甲肾上腺素能轴突的早期凋亡,伴随典型的嗅觉功能减退,进一步证实了蓝斑核轴突病变与嗅觉障碍之间的因果联系。临床转化方面,人类早期阿尔茨海默病患者的嗅球后期死亡样本中也观察到蓝斑核去甲肾上腺素能轴突的明显减少。这种轴突丢失与微胶质细胞密度的增加相一致,同时通过正电子发射断层扫描(PET)检测得到嗅球区域的跨膜蛋白TSPO信号升高,指示炎症微环境的改变。值得一提的是,这种微胶质细胞数量的增加而非激活性的显著改变更为明显,暗示在疾病早期,微胶质细胞通过增殖或迁移参与清除轴突,而不是表现出过度激活状态。这些发现进一步强化了通过影像学和功能性嗅觉测试结合使用,为阿尔茨海默病早期诊断提供了切实可行的手段。
综合上述数据可以看出,蓝斑核去甲肾上腺素能系统的病理变化不仅是阿尔茨海默病认知衰退的重要驱动因素之一,也在其非认知的感官障碍,尤其是嗅觉障碍的发生中发挥关键作用。基于此,未来针对蓝斑核轴突保护或微胶质细胞吞噬活性的调控,有望延缓甚至修复早期神经网络的破坏,改善患者的生活质量。此外,嗅觉测试结合TSPO-PET等非侵入性成像手段,有望成为早期阿尔茨海默病诊断的有效辅助工具,促进早期干预策略的设计与实施。当前,虽然针对β-淀粉样蛋白的抗体疗法逐渐进入临床应用,但其疗效受限,往往与诊断时机密切相关。结合新的研究成果,聚焦神经环路完整性保护,尤其是蓝斑核-嗅球轴突的干预,或将为突破现有治疗瓶颈提供新思路。未来研究需要进一步解析蓝斑核在更广泛脑区的轴突退变动态及其对复杂认知功能的影响,同时探索不同神经调质系统间的相互作用关系及其在阿尔茨海默病发病中的协同机制。
更重要的是,利用单细胞测序和多模态成像技术,深化对微胶质细胞表型变化与神经退行过程的时间序列理解,推动个性化治疗的落地实践。总之,阿尔茨海默病早期蓝斑核去甲肾上腺素能轴突的丧失揭示了疾病进展中神经网络功能受损的关键环节,为我们认识疾病的复杂性和多维度调控开辟了新视野。对这一过程的深入研究不仅有助于发掘早期诊断标志物,更为未来开发有效神经保护策略指明了方向,最终造福广大患者群体。 。
