阿尔茨海默病(AD)作为全球最常见且致残率极高的神经退行性疾病,一直是神经科学和医学界关注的焦点。尽管AD的临床表现以记忆丧失和认知功能下降为核心,但越来越多的研究显示,疾病在认知症状出现之前就会表现出一些非认知的早期迹象,其中嗅觉功能减退(嗅觉障碍)尤为显著。早期的嗅觉减退不仅影响患者生活质量,更被证实可以预测未来认知能力的进一步损伤。然而,驱动这一症状的具体机制长期未明。最新研究深入探讨了脑干蓝斑核(LC)去甲肾上腺素能(NA)系统的变化,首次明确了早期NA轴突丢失对嗅觉系统功能的影响,丰富了对AD早期病理的理解,也为早期诊断和干预提供了新的生物标志物和潜在靶点。蓝斑核是大脑中主要的去甲肾上腺素神经元来源,具有广泛的皮层和亚皮层投射,调节包括觉醒、注意力、记忆、情绪及感官处理在内的多种神经功能。
特别地,LC的NA投射密集地连接至嗅球(OB),对嗅觉信号的调制发挥关键作用。最新的阿尔茨海默病动物模型 - - AppNL-G-F小鼠在发病初期,即在脑内形成典型的淀粉样斑块之前,表现出嗅觉障碍和LC去甲肾上腺素轴突在嗅球的显著减少。研究团队通过对整个大脑多区域的系统分析发现,去甲肾上腺素轴突的初期丢失具有区域特异性,嗅球内部尤其是其内部网状层和外部网状层中丢失尤为明显。这种变化的时间窗口发生在小鼠出生后的第2至3个月,这一时期远早于其他LC投射目标区域如海马、前额叶皮层等地的轴突损失。显著的是,去甲肾上腺素轴突的丢失并非源自蓝斑核神经元数量的下降,而是轴突水平的退化,这对于治疗策略的制定尤为关键,因为这提示仍有保存上的神经元可供保护或修复。去甲肾上腺素轴突密度的减少直接关联到嗅觉测试中的功能缺陷。
采用埋藏食物测试(Buried Food Test)和气味敏感度测试,AppNL-G-F小鼠在3个月大时表现出显著的嗅觉功能下降,无论是寻找食物的时间延长,还是对不同气味的探究兴趣减弱,都反映出感官输入处理能力受损。进一步利用基于G蛋白偶联受体的NA传感器,科研人员实现了对活体嗅球中去甲肾上腺素释放的实时监测。结果显示,AppNL-G-F小鼠在气味刺激下去甲肾上腺素的释放明显减少,且这种减少不依赖于气味类型,表明神经递质释放功能的整体受损。虽然基础NA水平无显著变化,但刺激响应降低可能足以导致嗅觉环路的功能障碍。探索其分子机制揭示,嗅球中的微胶质细胞在这一过程中扮演了核心角色。微胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞,具有吞噬和修复神经元和突触的功能。
2个月龄AppNL-G-F小鼠的嗅球微胶质细胞数量显著增加,表现出高度的吞噬活性。RNA测序分析显示,虽然微胶质细胞未完全进入经典的疾病相关状态(DAM),但其基因表达谱表明活跃的神经元连接和突触可塑性重组过程。同时,体外实验中AppNL-G-F微胶质细胞对标记的突触组分有更强的吞噬功能。高分辨率共聚焦显微镜和三维重建确认微胶质细胞内存在更多的去甲肾上腺素转运蛋白(NET)信号,进一步证明微胶质细胞直接参与去甲肾上腺素轴突的清除。关键的"吃我"信号为膜磷脂酰丝氨酸(PS)的外翻,PS是一种通常位于细胞膜内侧的脂质,但在细胞损伤或凋亡时会被转移到外侧,作为微胶质识别并吞噬目标的信号。研究发现AppNL-G-F小鼠嗅球中NET阳性轴突上PS的标记显著增加,并且PS表面会结合连接素蛋白MFG-E8,后者桥接PS与微胶质细胞的整合素受体,促使吞噬过程的启动。
遗传剔除能减少微胶质吞噬能力的转位蛋白18kDa(TSPO)可以有效减缓去甲肾上腺素轴突的丢失,同时保护小鼠的嗅觉功能。这表明微胶质细胞的活性调控是阻断轴突退化和功能障碍的重要策略。电生理结果补充了上述机制,显示AppNL-G-F小鼠蓝斑核神经元的自发动作电位频率升高,表现为神经元过度兴奋。该过度活动通过钙离子信号途径激活了依赖Ca2+的膜脂翻转酶(螺旋酶),促进PS的外翻。也就是说,蓝斑核内神经元的电活动异常是轴突被标记和清除的起点。这种机制解释了为何僵尸蓝斑核神经元数量正常,但其轴突大范围退化,同时揭示神经元功能失常与结构性退化的紧密联系。
除此之外,研究团队还通过局部性表达AppNL-G-F突变体于蓝斑核,成功复制了轴突退化和嗅觉障碍这一表型,强化了该机制的因果关系。人类研究方面,早期AD患者的嗅球切片同样显示去甲肾上腺素轴突明显减少,且通过转位蛋白18kDa(TSPO)PET显像技术,发现嗅球区域微胶质细胞密度增加。值得注意的是,TSPO信号在早期病变阶段显著高于对照组,但在全面AD阶段无明显进一步增加,提示早期微胶质细胞的扩增或局部活性升高已达峰值,这与小鼠模型的微胶质增殖趋势一致。结合嗅觉测试结果,早期AD患者已出现显著的嗅觉识别能力下降,支持微胶质驱动轴突丢失对人类疾病的影响。该发现强调嗅觉测试结合神经影像学作为AD早期诊断的重要潜力。此外,这一研究通过系统揭示表征早期嗅觉障碍的分子和细胞基础,为针对LC-NA系统及其周围环境的治疗方法提供了科学依据。
保护去甲肾上腺素轴突,调控微胶质细胞吞噬活性,或通过调节神经元电生理特性限制PS外翻,均为未来开发新型治疗策略开辟新道路。归根结底,嗅觉障碍不再仅被视为AD的临床现象,而是具体神经环路解剖与功能退化的镜像反映。深入理解该路径不仅有助于预防认知功能的衰退,更可能揭示驱动整个病理进展的关键因素。这个新视角也为研究者开辟了诊断标志物和治疗靶点的广阔前景,有望为数百万AD患者带来早期识别和干预机会。随着技术进步和跨学科合作,基于LC-NA系统轴突保护的治疗将可能成为遏制阿尔茨海默病进展的有效策略,最终改善患者及其家庭生活质量。 。
