随着生命科学的快速发展，体细胞干细胞的研究成为了理解组织稳态、衰老以及肿瘤发生机制的关键方向。体细胞干细胞内的克隆选择现象近年来备受关注，它指代某些干细胞克隆因遗传变异而获得优势，逐渐在组织中扩增，从而影响组织功能甚至引起疾病。准确检测和量化这种克隆选择，对于研究体细胞演化、疾病发生和精准治疗策略制定具有重要意义。传统方法大多依赖单细胞测序或标记追踪，成本高且复杂。最新的研究则提出了一种名为SCIFER的创新方法，通过分析体细胞干细胞群体的全基因组测序数据，结合群体遗传学理论和贝叶斯推断，实现了无需事先知道驱动突变即能发现克隆选择及克隆动态的技术突破。 体细胞干细胞不断积累遗传变异，包括单核苷酸变异及拷贝数变异。
这些变异在干细胞群体中产生变异频率，受遗传漂变和选择力影响。中性进化下，变异频率会随机波动，但未必导致特定克隆扩张。克隆选择则由带有驱动变异的克隆获得相对优势，使其比例呈指数增长。在组织稳态条件下，干细胞的分裂和分化保持平衡，而驱动变异通过改变细胞存活或分裂率，引起群体结构变化，产生分布特征明显的变异频率谱。 SCIFER方法基于解析性的群体遗传学模型，区分发育期的干细胞数量扩张和成年期维持稳态的两个阶段。在发育期，由于干细胞数量较少，新变异在克隆中易达较高频率。
而成年期，干细胞总数稳定，新的变异频率通常较低并受漂变影响。该模型清晰描绘了随机漂变与选择共存下的变异等位基因频率（VAF）分布，通过分析群体整体的VAF累积分布，能够识别出克隆选择的“肩部”特征，这是驱动克隆的祖细胞以及其后代携带的中性变异频率显著聚集所致。肩部出现及其位置、大小反映克隆起始时间和选择优势，成为无须提前识别驱动基因时判定选择现象的关键标志。 该方法设计考虑了体细胞干细胞动态的多个参数，包括干细胞数量、自我更新速率、突变引入率、克隆起始时间及克隆增长率。通过约简贝叶斯计算（ABC），系统从测序数据中推断这些参数的后验分布，同时判断演化模型是以中性漂变还是带有选择优势克隆扩增为主。模拟数据验证表明，当测序深度达到90倍时，SCIFER对VAF大于5%的克隆具有高效的检测灵敏度和辨别力。
随测序深度提升，其检测下限可低至约1% VAF，大幅提升了无创、成本适中的克隆检测能力。 SCIFER在临床和研究样本中表现出广泛适用性。针对非恶性人类骨髓和脑组织的全基因组测序数据，研究发现克隆选择普遍存在，并非所有扩大的克隆都能对应到已知的驱动基因突变，提示未知的驱动机制广泛存在。骨髓间充质干细胞中已知驱动基因相关的克隆起点分布均匀，覆盖儿童及成年多个阶段，反映血液系统克隆选择的持续动态过程。相比之下，脑组织中克隆选择高发于儿童至青年期，与脑发育和干细胞活跃期高度相关，揭示了不同组织中克隆进化动力学的差异。 SCIFER不但能够识别单一克隆的扩张情况，还能针对复杂的克隆竞争态势，推断多克隆共存及其演进轨迹。
通过辨识多重“肩部”形态，对存在多个选择优势克隆的样本进行解混，揭示克隆间的竞争关系及不同起源时间。此功能对于理解肿瘤或衰老相关组织内复杂克隆动态具有特别重要的应用价值。 与传统依赖单细胞或克隆培养的演化分析方法相比，SCIFER凭借对体细胞群体测序数据的灵活利用，既保持了较高的灵敏度，又大幅降低了实验成本与难度，为大规模人群及不同组织组织的大规模克隆进化研究铺平了道路。此外，该方法对测序和变异识别过程中的噪声及误差均做了数学模拟，保证结果的鲁棒性和可靠性。 目前，SCIFER帮助科学家们解答了多年未解的关键问题，包括克隆选择何时发生、克隆增长速度及其对组织功能的影响。揭示了克隆选择不仅发生于已知的驱动基因突变场景，更存在大量未知驱动因素，提示未来研究需要更深入挖掘致病性基因和驱动机制。
此外，干细胞的分裂速率及突变率在不同个体、不同年龄阶段存在个体差异，可能影响克隆演化及疾病风险，进而为个性化医疗及老龄病学研究提供理论依据。 SCIFER的应用前景广阔。除了血液和脑组织，其理论框架适用于任何定期自我更新的体细胞组织，如肠道、皮肤和肝脏。通过高通量数据结合数学建模，研究者将能更加准确地监测早期癌变、衰老过程中的组织变化，以及干细胞功能障碍造成的疾病进展，为精准医疗和干细胞疗法提供坚实基础。 总之，克隆选择在体细胞干细胞中的识别与量化，标志着生命科学对细胞群体进化动力学理解的重大提升。SCIFER作为首创的数学模型与分析方法，突破了探测无驱动事件克隆选择的技术瓶颈，促进了生物医学和临床翻译研究的跨越。
随着测序技术的不断普及和计算能力的增强，未来这类基于群体遗传学的克隆分析方法将在解密人体组织演化及疾病机制中扮演更加核心的角色，引领干细胞与肿瘤学研究进入新纪元。
