近年来，人工智能（AI）在医药研发领域的应用愈发广泛和深入，成为推动新药发现和临床转化的重要力量。Insilico Medicine 作为行业领先者，宣布其基于 AI 驱动平台设计的创新药物 Rentosertib（曾用名 ISM001-055）近日在顶尖期刊 Nature Medicine 正式发表，标志着生成式人工智能在小分子药物设计和临床应用领域迈出关键一步。此次转化的焦点是针对特发性肺纤维化（IPF）这一严重且目前缺乏根治性疗法的渐进性肺部疾病。此次临床研究不仅验证了 Rentosertib 的安全性和有效性，也揭示了 AI 支持下的药物研发模式有望大幅度缩短药物从发现到临床阶段的路径，为医药行业数字化转型树立了典范。特发性肺纤维化是一种影响肺部组织导致逐渐纤维化的疾病，发病机制复杂，临床表现包括呼吸困难、持续咳嗽和肺功能进行性减退。该疾病主要好发于老年群体，根据美国相关数据显示发病率在每10万人中约为10至60人，预后严峻，诊断后的中位生存期仅为2至4年。
尽管目前已上市的药物如尼达尼布和吡非尼酮能够部分延缓疾病进程，但均未能逆转或显著改善肺功能，患者对新疗法的需求迫切。Rentosertib 作为靶向 Traf2-和 Nck-相互作用激酶（TNIK）的首个小分子抑制剂，是由 Insilico 通过生成式 AI 平台快速筛选和设计开发的。TNIK 在 IPF 的纤维化和炎症转录调控中扮演关键角色，其抑制剂的发现为疾病治疗提供全新靶点。文章详细介绍了该药物的临床开发进展，包括完成的 0 期和 1 期临床试验，均显示出良好耐受性和可控的药代动力学属性。最新公布的 2a 期多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验涵盖中国境内 21 家医院，共招募 71 名符合纳入标准的稳定期 IPF 患者，按剂量分为三组及一组安慰剂对照组。患者接受为期 12 周的口服给药，剂量包括 30 毫克一次每日、30 毫克两次每日和 60 毫克一次每日。
研究设计严格，涵盖了安全性、不良事件监测、肺功能变化（主要通过用力肺活量 FVC 测量）、生活质量指标、急性加重事件及药物血浆浓度等多项指标。相较于安慰剂组，60 毫克一次每日剂量组患者的 FVC 明显改善，显示肺功能获得统计学和临床意义上的提升，平均增加值为98.4毫升，这一数值超过了业内公认的 2%-6% 最小临床重要差异阈值。此外，疗效在未联合标准抗纤维化疗法的患者中表现更为显著，提示可能存在药物间的相互作用。安全性方面，治疗诱发的不良事件发生率在各组间相近，虽然肝功能损伤和腹泻成为部分患者停药的主要原因，但严重不良事件比例较低，且未见与服药直接相关的死亡事件报告。更为重要的是，试验还对患者血浆蛋白组进行了高通量的分析，展示了药物剂量和治疗时间对纤维化相关标志蛋白的影响。多种与 IPF 发病机制和预后密切相关的蛋白表达显著下调，关联路径主要涉及细胞外基质的组织和重塑，进一步佐证了 TNIK 抑制剂的作用机制。
蛋白质组学年代资料显示，COL1A1、MMP10、FAP 等标志物在 IPF 患者中异常升高，Rentosertib 介入后其表达恢复趋于正常水平，这也为未来临床疗效生物标志物的开发提供了新思路。此次研究还强调了 AI 在药物研发中带来的巨大变革。传统制药行业新药从立项到上市平均耗时超过十年，研发费用高达数十亿美元。而 Insilico 通过生成式人工智能，借助机器学习驱动的靶点发现平台和药物分子设计系统，仅用 18 个月即完成了候选分子的提名，并在不到 30 个月内完成了临床 0/1 期试验，远超传统进度。这样的加速不仅降低了时间和成本，更重要的是能够在更广阔的化学空间内探索创新分子，从而提高成功概率和疗效潜力。尽管人工智能赋能下的药物研发仍面临诸多挑战，例如临床试验阶段的高失败率和药物安全性担忧，但 Rentosertib 的成功临床转化证明了 AI 发现的药物同样具备竞争力和创新价值，有望改变未来新药开发格局。
未来展望方面，Insilico 已计划开展更大规模、多中心的 2b/3 期临床试验，以进一步评估 Rentosertib 的长期安全性和临床疗效，尤其关注药物与现有抗纤维化治疗的联合应用效果。此外，基于当前蛋白组学发现，开发精准医疗生物标志物和个体化治疗策略也将是重要研究方向。此次 Nature Medicine 论文发表不仅体现了 Insilico 在 AI 药物研发领域的技术优势，也反映出生物医药行业拥抱数字化智能化转型的趋势。随着算法的不断优化和数据资源的积累，未来更多复杂疾病领域有望因生成式 AI 的助力见证创新药物的涌现，进而最终造福患者群体。整体来看，Rentosertib 临床试验是人工智能驱动的精准药物设计成功进入患者治疗路径的里程碑，为 IPF 这一临床急需领域带来新疗法的曙光，也为全球制药业如何紧密结合科技创新提升效率和成果提供了宝贵范例。随着后续更大规模研究的开展，社会和学术界对基于 AI 药物发现的信心将持续增强，推动这一新兴领域不断突破发展瓶颈，迈向更广阔的未来。
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