随着生物技术和人工智能的不断进步，科学界正在积极探索如何利用机器学习模型来模拟和预测细胞在基因编辑条件下的反应。Arc虚拟细胞挑战（Virtual Cell Challenge）的推出，正是这种跨学科融合的典范。该挑战的核心任务是训练一款能够预测基因沉默在未知或部分未知细胞类型中所产生影响的模型，这一能力被称为“情境泛化”（context generalization）。对于许多机器学习工程师而言，生物专业术语和背景知识或显复杂，但理解其核心概念和目标，则有助于激发更多跨领域人才的参与。 挑战的背景根植于现代生物医药领域的需求。传统的基因编辑实验依赖于昂贵且耗时的实验室操作，不仅资源消耗大，且伴随着潜在的错误和变异。
如何在不实际操作物理细胞的情况下，预判基因沉默带来的影响，成为科研和药物开发亟待解决的问题。Arc的虚拟细胞挑战正是响应这一需求，目标在于开发一个准确且高效的神经网络模型，实现当基因被沉默时细胞状态变化的模拟。这样的模型不仅能显著缩短研发周期，还能降低实验风险，推动个性化医疗和精准药物设计的进步。 为了训练模型，Arc研究团队整理和公开了包含大约三十万条单细胞RNA测序数据的庞大数据集。每条数据体现了一个细胞的转录组信息，即基因表达的具体情况。转录组本质上是一个稀疏的高维向量，记录每个基因所对应的RNA分子的数量。
数据中约有三万八千条为未受基因沉默影响的对照样本，这部分基础数据对于模型理解细胞的自然状态至关重要。以基因TMSB4X为例，可以明显观察到在该基因被沉默的细胞中，其对应的RNA分子数量相比对照组显著降低。这种分析帮助研究者从宏观层面理解基因沉默带来的直接效应。 然而现实中存在一个核心难点——细胞状态的测量往往是破坏性的，观测行为本身会导致细胞的破坏，无法获得同一细胞在干预前后的精确对比。这带来了数据分布和基因表达本身的异质性问题。具体来说，观测到的基因表达不仅仅包含真实的基因沉默效应，还混杂了细胞固有的生物异质性和实验中的技术噪音。
针对这一问题，Arc团队提出了一种数学模型，将观察的表达分解为基因沉默的真实效应、生物异质性和技术噪声，从而为机器学习模型的设计提供理论基础。 在模型设计方面，Arc的STATE模型为参加者提供了一个强有力的出发点。它由两部分组成：状态迁移模型（State Transition Model，简称ST）和状态嵌入模型（State Embedding Model，简称SE）。其中SE致力于为每个细胞生成丰富的语义嵌入，以增强模型面对不同细胞类型时的泛化能力，而ST则负责模拟给定基因沉默条件下的细胞转录组变化。 状态迁移模型采用了基于Transformer结构的架构，利用Llama模型作为骨干。该模型输入两类数据：一个是匹配的对照细胞的转录组或SE生成的嵌入，另一个是表示基因沉默的独热编码向量。
模型通过两个独立的编码器分别处理这两部分信息，最后将融合后的信息解码成受干预后的细胞转录组。训练过程中采用最大均值差异（Maximum Mean Discrepancy）作为优化目标，最小化预测分布与真实数据分布之间的差异。 状态嵌入模型的设计灵感来源于自然语言处理中的BERT模型。SE模型通过掩码预测任务，学习捕捉细胞转录组中基因表达的语义信息。不同于传统的数值型输入，Arc创新地将基因视作“单词”，基因的蛋白质序列则被用来生成基因嵌入。具体而言，先利用大型蛋白语言模型ESM2对每个基因编码的不同蛋白异构体的氨基酸序列进行逐个编码，随后通过平均池化方法获得该基因的整体嵌入。
进而，根据每个细胞中最高表达量的2048个基因构建“细胞句子”，其中基因嵌入按表达水平排序，并添加特殊Token如[CLS]和[DS]以提取细胞整体特征和去除数据集特异性效应。同时，Arc以类似位置编码的方式，将基因的表达强度通过软分箱和多层感知机（MLP）映射融入到嵌入中，进一步增强表达信息的表达能力。整个网络通过随机屏蔽部分基因进行训练，迫使模型从局部缺失信息中预测被屏蔽的基因表达，从而学习基因间复杂的关系及细胞状态特征。 评估指标的设计是Arc虚拟细胞挑战中的关键环节，三项核心指标确保模型不仅预测准确，也能体现生物学意义及应用价值。其一是扰动区分（Perturbation Discrimination），考察模型能否正确识别不同扰动的相对差异。具体做法为计算预测与各真实扰动转录组之间的曼哈顿距离，通过排名分值反映模型对扰动的判别能力。
另一个重要指标是差异表达（Differential Expression），衡量模型在预测中正确识别显著受影响基因的能力。该指标基于统计检验，包括威尔科克森秩和检验和贝尼奥米-霍克伯格多重检测校正程序，确保在高维数据背景下控制假阳性率。通过比较模型预测与真实扰动下差异表达基因的交叠部分，反映对生物学关键基因变化的捕捉效果。 最后的均值绝对误差（Mean Average Error）虽然相对直观，直接量度预测表达量与真实值的差异，却不如前两者在生物学解释意义上具有优势，因此被简要处理。整个评分体系综合考量生物学合理性和建模准确度，是评估虚拟细胞模型性能的有力工具。 Arc虚拟细胞挑战不只是一个机器学习竞赛，它代表了生物医学和计算科学结合的前沿趋势。
发展出能够精准模拟基因编辑后细胞状态的虚拟模型，无疑将在药物开发、基因治疗和个性化医疗等领域引起革命性变化。对于技术人员而言，深入理解挑战背后的数据结构和模型机制，有助于设计更高效的算法，推动科学认识持续深化。 综上所述，Arc虚拟细胞挑战通过结合丰富的单细胞转录组数据和先进的深度学习技术，推动了基因编辑效应建模的边界。其创新的模型设计和多维度评估标准，为参赛者提供了清晰的技术路线和挑战方向。未来，随着技术的进一步成熟，虚拟细胞不仅能够加速实验室研究，还可能实现精准靶向治疗和新药筛选的智能化，开启生命科学的新篇章。
