阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，简称AD）作为全球范围内主要的老年痴呆症之一，长期以来被普遍认为主要由脑内的淀粉样斑块和神经纤维缠结所致。然而，近年来有关AD发生发展的机制研究逐渐显现出一个新的视角，即血管低代谢假说。该假说认为，脑部血流减少和线粒体功能障碍是驱动AD早期病理变化的核心因素。这一观点的兴起为疾病的预防和治疗带来了新的希望，而亚甲蓝（Methylene Blue，MB）作为一种具有独特线粒体保护功能的化合物，受到了医学和科学界的广泛关注。阿尔茨海默病的传统认知主要基于阿尔茨海默本人20世纪初对一例早发型病例的观察，该模型强调淀粉样蛋白β的蓄积与神经毒性作用。然而，针对晚发型阿尔茨海默病（Late-Onset Alzheimer's Disease，LOAD），研究显示许多患者脑内存在的淀粉样斑块数量与认知障碍的严重程度并不完全相关。
与此同时，诸多流行病学研究表明，脑部的血液供应不足及其引发的能量代谢缺陷可能是导致认知功能减退的关键原因。在血管低代谢框架下，患者脑组织中的线粒体呼吸链关键酶——细胞色素氧化酶（Cytochrome c Oxidase，CO）活性明显降低，尤其是位于后扣带皮层（Posterior Cingulate Cortex，PCC）等认知关键区的浅层皮质。这一区域对能量需求极高，CO活性的下降导致氧气利用效率降低以及ATP生成不足，进而加剧神经元功能障碍。鉴于线粒体在大脑能量代谢中的核心地位，这种氧化磷酸化受损的现象成为AD发病机制的“瓶颈”。亚甲蓝作为一种传统的染料，其在医学领域的应用历史悠久。截至近期，科学家发现其具有促进线粒体电子传递链功能的独特能力，尤其能在CO活性不足时，作为电子载体帮助绕过障碍，提高电子传递效率。
这意味着亚甲蓝可以缓解因氧化酶活性降低而导致的能量生产不足问题。动物模型及体外实验均证实，低剂量亚甲蓝能显著提升细胞摄氧能力和ATP合成，能够增加37%至70%的氧气消耗，并提高约30%的能量产出。此外，亚甲蓝的作用还包括通过诱导一氧化氮（NO）产生实现脑血管扩张，改善脑组织血流，从而缓解局部缺血缺氧状态。这些多重作用机制使其在应对AD相关的血管与代谢缺陷方面极具潜力。除了亚甲蓝，科学界逐渐重视神经代谢的替代路径，尤其是酮体作为脑部能量的替代燃料。AD患者的葡萄糖摄取与代谢功能通常受损，神经细胞依赖葡萄糖能量供应的能力降低。
酮体能够穿越血脑屏障，经由线粒体转化为乙酰辅酶A，直接进入三羧酸循环。这种绕过受损糖酵解途径的特性，有助于维持神经元的ATP产出，减轻氧化应激并提高代谢效率。联合使用亚甲蓝强化线粒体电子链和促进酮体利用，为改善神经元代谢状态提供了协同效应。另一种被广泛研究的疗法是近红外光疗法，其通过特定波长的光子作用于细胞色素氧化酶，激活其酶促活性，促进氧的还原与电子传递，从而增强ATP生成。近红外光治疗还能诱导基因表达调控，促进CO的长期表达增加，并提升脑组织的血流灌注。多模态综合治疗策略将亚甲蓝、酮体营养疗法和近红外光疗结合起来，有望更有效地应对AD的血管性及代谢缺陷。
更重要的是，目前主流的AD治疗手段主要聚焦于淀粉样蛋白的清除和阻断，但这些方法在临床上效果有限且费用高昂。相较之下，以亚甲蓝为代表的代谢恢复疗法不仅针对病理的核心缺陷，还兼具成本效益和潜在的副作用较低的优势。此外，针对AD与代谢综合症、2型糖尿病（T2DM）之间的联系，研究表明高达80%的AD患者伴有血糖异常或糖尿病史，这使得AD常被非正式地称为“3型糖尿病”。这种观点印证了血管和代谢因素在认知退化中的关键角色。通过改善血管健康和修复线粒体功能，亚甲蓝的应用可能有助于减缓甚至逆转疾病进程。小结来说，亚甲蓝作为一种多机制作用的线粒体保护剂，在AD的血管低代谢假说框架下展现巨大潜力。
其通过促进电子传递、增强氧利用效率及扩张脑血管，有效弥补了线粒体功能不足，维持神经元能量需求。随着更多临床试验的开展，亚甲蓝及其联合疗法有望成为应对阿尔茨海默病的新兴手段。未来研究不仅需要进一步阐明其长期安全性和最佳给药方案，还应重视与生活方式调整、营养干预的协同作用，为患者带来更为全面的治疗选择。随着科学对AD发病机制认识的深化，亚甲蓝等线粒体靶向策略正逐步引领神经退行性疾病治疗的新方向，开创改善患者生活质量的新纪元。
