在全球范围内，艾滋病毒（HIV）感染仍然是重大公共卫生挑战，虽然抗逆转录病毒治疗（ART）极大地改善了患者的生命质量和预期寿命，但目前仍未实现真正的治愈。导致这一难题的主要原因之一是病毒能够在静息的CD4+ T细胞中以潜伏状态存在，形成 HIV 潜伏库，这些细胞内含有整合在宿主基因组中的沉默病毒，检测不到病毒活跃复制，逃避免疫系统和药物的清除。因此，实现逆转这些潜伏病毒的活化使其暴露于免疫系统攻击，成为实现功能性治愈的关键步骤之一。传统的潜伏逆转剂（LRA）如组蛋白脱乙酰酶抑制剂，虽然能够部分唤醒沉默病毒，但其激活作用不足且伴随非特异性毒副作用，未能显著降低潜伏库大小。随着纳米技术和mRNA治疗手段的快速发展，研究者们开始探索利用mRNA携带特异性病毒蛋白编码序列，通过脂质纳米颗粒（LNP）系统高效递送到静息CD4+ T细胞，激活潜伏HIV转录活动，为潜伏病毒的清除提供新的可能性。 最新发表在《Nature Communications》的研究报道了一种创新的LNP配方，称为LNP X，该配方在无需激活前处理的静息CD4+ T细胞中表现出了惊人的mRNA递送效率。
与现有的FDA批准的LNP配方相比，LNP X通过替代传统的阳离子脂为SM-102，并用天然类胆固醇的ß-谷甾醇代替胆固醇，实现了高达75%以上的转染效率而无明显毒性。这一成果极大地突破了以往认为静息T细胞难以转染的观念，也为直接靶向潜伏病毒载体细胞提供了嵌入新工具的技术基础。 研究中，研究团队将编码HIV转录激活因子Tat蛋白的mRNA封装进LNP X中，形成Tat-LNP X。Tat蛋白可以特异性结合病毒LTR区域的TAR结构，有效促进病毒基因的转录延伸和剪接，推动潜伏病毒从沉默状态觉醒。实验结果显示，Tat-LNP X在J-Lat细胞模型和真实患者来源的静息CD4+ T细胞中均能够显著激活潜伏HIV的转录，诱导转录起始、前体转录、剪接以及完整病毒RNA水平大幅提高，同时诱导病毒颗粒释放。最值得关注的是，与抗原激活细胞相比，Tat-LNP X未引起T细胞广泛激活，降低了治疗的免疫副作用风险。
除了Tat蛋白，研究团队还利用LNP X成功递送更复杂的CRISPR激活系统（CRISPRa），通过dCas9基因编辑系统精确定向HIV长末端重复序列（LTR）区域，激活潜伏病毒基因表达。这种高度特异性的基因调控方法，避免了传统LRA的非特异性刺激，降低了对宿主基因表达的影响风险。实验结果表明，CRISPRa-LNP X成功诱导了HIV转录，但其激活水平略逊于Tat-LNP X，且尚未完全激活病毒释放，提示未来需优化CRISPRa系统的递送和表达效率。 LNP X的高效递送机制值得深入探讨。通过细胞成像和靶向探针分析，团队发现ß-谷甾醇替代胆固醇后，LNP X在静息T细胞表面和胞内结合能力大幅提升。尽管内吞体逃逸效率未明显改善，但mRNA在细胞质内的翻译效率显著增强，提示新配方优化了mRNA稳定性和/或蛋白合成环境。
这些新发现不仅为设计更优脂质纳米载体提供方向，也为向其他难以转染的细胞类型递送RNA分子奠定基础。 尽管取得突破成果，研究也指出Tat-LNP X虽能高效激活潜伏病毒，但单独使用尚未使潜伏库明显缩小。这反映了病毒感染细胞内存在诸多抗凋亡机制，潜伏细胞能够抵御由病毒激活导致的细胞死亡。因此，未来研究需要将潜伏逆转剂与细胞凋亡促进剂、免疫激活策略相结合，协同提升潜伏病毒清除效率。 此外，利用LNP递送CRISPR基础的技术，还可能实现基因编辑干预，如切除整合的病毒DNA或敲除病毒共受体CCR5，从而从遗传层面防止病毒复制和感染扩散。LNP X对大分子mRNA的递送能力将极大推动基于CRISPR的精准基因治疗在HIV治疗中的应用。
在安全性方面，LNP X和包裹mRNA未经激活的T细胞均未观察到明显的细胞毒性或激活标志物变化，说明这种新型疗法具有良好的耐受性。不过，深入的转录组及代谢组分析，以及动物模型中的免疫反应评估，是未来临床转化前必须展开的工作。 展望未来，LNP X所代表的mRNA递送技术，作为一种可调控、快速设计和合成的疗法工具，为艾滋病治疗领域提供了新的发展契机。通过精准、高效、安全递送定制的mRNA载体，协调激活潜伏HIV，提高免疫系统对病毒清除的能力，甚至直接通过基因编辑消除病毒DNA，或能最终实现HIV功能性治愈乃至根治。与此同时，这些技术的成功也将推动其它免疫相关疾病，及肿瘤免疫治疗中T细胞功能调控的新方案。 综上所述，通过脂质纳米颗粒实现高效、无毒的mRNA递送至静息T细胞，激活潜伏HIV转录，代表了抗击艾滋病毒最新的技术突破。
未来结合免疫疗法与基因治疗的综合干预策略，有望攻克长期以来艾滋病毒潜伏库带来的治疗难题，迈向HIV根治的美好前景。
