阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,简称AD)作为目前全球范围内最具破坏性的神经退行性疾病,给患者和家庭带来了深重的负担。除了认知功能的逐渐衰退之外,越来越多的研究发现,疾病早期即出现的非认知症状,尤其是嗅觉功能减退,已成为预测后续认知障碍的重要标志。嗅觉系统的复杂性及其与更广泛神经网络的联系使得嗅觉障碍的病理机制成为近年来神经科学研究的热点。最新的研究指出,中枢去甲肾上腺素(NA)系统尤其是位于脑干的蓝斑核(Locus Coeruleus,LC)在AD早期遭受轴突丢失,这种特异性损伤影响了对嗅觉信号的调节功能,进而引发嗅觉障碍。深入了解这一机制,不仅丰富了我们对AD发病过程的认识,也为早期诊断和干预提供了新的视角。 蓝斑核去甲肾上腺素系统的角色及其在阿尔茨海默病中的病理变化 蓝斑核位于脑干,是脑内去甲肾上腺素的主要来源,广泛投射到大脑皮层、海马、前额叶皮层以及嗅球等关键区域,调控包括觉醒、注意力、记忆及感官信息处理在内的多种神经功能。
AD病程中,蓝斑核被认为是最早出现病理改变的脑区之一,其中tau蛋白的异常磷酸化(pTau)往往首先在此检测到,这种异常可能成为tau病理扩散的起点。然而,近年来证据表明,除tau之外,APP基因突变及其产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)也对蓝斑核功能产生影响。具体表现为去甲肾上腺素能神经元轴突的选择性退化,尤其是在其主要的投射目标嗅球区域,这一点在临床前期及早期AD患者和动物模型中均有观察。 早期蓝斑核轴突丢失与嗅觉功能障碍的关系研究 经典的AD症状多聚焦于认知障碍,而嗅觉功能障碍常在病症出现前数年被发现。研究发现,APPNL-G-F小鼠模型中,蓝斑核去甲肾上腺素轴突在嗅球中的密度自1至2个月龄间出现显著减少,早于Aβ斑块形成。这种轴突丢失主要集中在嗅球的内部丛状层及外部丛状层,提示了特定神经层的脆弱性。
同时,相关的行为测试如隐藏食物实验和嗅觉敏感性评估显示,这些小鼠表现出明显的嗅觉识别延迟和减少的嗅觉探索行为,表明神经结构变化与功能障碍间存在明确的联系。 去甲肾上腺素释放障碍及其对嗅觉处理的影响 尽管早期蓝斑核轴突密度下降,基线时嗅球去甲肾上腺素浓度未见显著变化。然而,利用现代化的纳洛甲肾上腺素敏感荧光传感器技术显示,在嗅觉刺激下,APPNL-G-F小鼠嗅球内的去甲肾上腺素释放明显低于野生型对照。该释放障碍波及多种气味刺激,如香草、柠檬、香蕉及葛缕孢等,暗示其为普遍的神经功能损伤而非特异性气味识别障碍。电生理研究表明,虽然嗅球内的主胞体神经元(mitral cells)发放特性未发生根本改变,但其对去甲肾上腺素的响应呈现出轻微下降趋势,提示为药理信号传导及下游反应带来调节性改动。 嗅球微胶质细胞介导的蓝斑核轴突清除机制 微胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞,形态多样且功能复杂,参与神经系统的发育、维持以及病理过程。
研究显示,APPNL-G-F小鼠嗅球微胶质细胞数量增多且具备增强的吞噬能力,对外源标记的突触成分表现出较高的吞噬率。三维重建分析证实,微胶质细胞内部存在更多来自蓝斑核的去甲肾上腺素轴突碎片,且伴随溶酶体标记物CD68水平升高,显示活跃的吞噬与降解状态。转运蛋白18kDa(TSPO)参与调节微胶质细胞的能量代谢及吞噬反应,TSPO基因敲除的APPNL-G-F小鼠中,蓝斑核轴突丢失被显著减缓,嗅觉功能得以保留,直证微胶质细胞介导的轴突清除在轴突退化中的关键作用。 "吃我"信号 - 磷脂酰丝氨酸与MFG-E8适配蛋白在轴突标记中的作用 神经元及其轴突表面的磷脂酰丝氨酸(PS)外翻被公认为标记细胞及细胞结构被吞噬的信号分子。在AD模型中,PS的异常外翻引发微胶质细胞识别和介导的吞噬。研究发现,APPNL-G-F小鼠嗅球中蓝斑核轴突PS标记显著上升,且PS与Milk fat globule-EGF factor 8 protein(MFG-E8)共同定位,MFG-E8作为适配蛋白连接PS与微胶质细胞上的整合素受体,促进吞噬过程。
该机制为蓝斑核轴突被微胶质细胞清除提供了分子基础,也解释了为何存在特异性轴突丢失。 内源性高频神经活动驱动磷脂酰丝氨酸外翻 电生理数据显示,APPNL-G-F小鼠蓝斑核神经元表现出增加的自发动作电位频率,反映出神经元的高兴奋状态。该兴奋性增强带动细胞内钙信号上升,激活钙依赖的膜脂转位酶,如TMEM16F,促进PS向外膜表面转位,从而触发"吃我"信号暴露。与此同时,活跃神经元轴突更易被微胶质细胞识别和吞噬,这一过程构成了蓝斑核轴突选择性丢失的生理机制。 蓝斑核特异性人源化APP表达模型验证病理机制 为进一步验证蓝斑核自身表达APPNL-G-F变异是否足以诱发轴突丢失和嗅觉障碍,研究团队构建了蓝斑核专一性表达该突变基因的小鼠模型。结果显示,仅在蓝斑核引入突变APP表达,就能够引起嗅球蓝斑核轴突密度下降及微胶质细胞轴突吞噬活性提升,同时诱发嗅觉行为障碍。
该模型强化了蓝斑核轴突退行性变在AD早期嗅觉缺陷发生中的核心作用。 人类阿尔茨海默病患者的证据和临床影像学验证 在人类AD患者早期嗅球组织的病理分析中,也观察到去甲肾上腺素轴突密度显著降低,但进展期患者未见进一步恶化,提示早期轴突丢失的定型特征。伴随嗅觉障碍,早期AD患者在嗅球区域的跨膜蛋白18kDa(TSPO)PET影像表现出显著升高的信号,反映微胶质细胞密度增加。小鼠相应模型也展示类似早期TSPO信号升高,强化了该机制在人类疾病中的可转化价值。尽管样本量有限,嗅觉功能测试显示AD诊断患者的嗅觉识别能力显著下降,进一步佐证嗅觉功能障碍作为AD早期生物标志物的潜力。 临床诊断和治疗的启示 研究明确了蓝斑核去甲肾上腺素轴突退化及微胶质介导的轴突清除为阿尔茨海默病早期嗅觉功能障碍的分子和细胞机制,提供了疾病早期诊断的新靶点。
结合非侵入性TSPO-PET成像与嗅觉测试,有望实现更早阶段的AD识别,开启早期干预窗口。同时,调控微胶质细胞吞噬活性或修饰PS介导的"吃我"信号,可能为开发新型治疗策略提供方向。此外,修复或保护蓝斑核轴突的功能性通路,有望延缓嗅觉障碍乃至认知衰退的进程。 未来研究展望嗅觉系统复杂且与多模态神经网络紧密相连,未来研究应深化探讨不同阶段AD中嗅球神经环路的动态变化,解密神经调节因子如去甲肾上腺素的多层次作用机制。同时,结合高分辨率非侵入成像技术及功能连接分析,将有助于构建从分子、细胞到系统的综合病理模型。扩大临床样本量和多中心研究则对于验证TSPO-PET及嗅觉测试联合诊断价值至关重要。
最后,开发针对微胶质细胞功能的精准调控工具,有望实现AD病理的精准干预,助力改善患者预后。 总结阿尔茨海默病早期出现的去甲肾上腺素神经轴突丢失,尤其是在嗅球区域,是驱动嗅觉功能障碍的关键机制。蓝斑核神经元的高兴奋状态激活Ca2+依赖的膜脂转位酶,致使磷脂酰丝氨酸外翻并伴随MFG-E8适配蛋白装饰,诱导微胶质细胞介导的轴突吞噬。这揭示了嗅觉衰退不仅作为临床重要的早期症状,也反映了病理过程中的特异性神经退行性改变。相关的TSPO-PET成像为早期微胶质反应提供了可量化的指标。基于这一发现,未来通过结合神经影像、行为检测和分子靶向治疗,有望实现AD的早期诊断和有效干预,进而减缓疾病进展,提升患者生存质量。
。
