阿尔茨海默病(AD)是目前全球最常见的神经退行性疾病,渐进式认知功能下降及记忆减退是其典型表现。然而,科学研究发现,在明显认知障碍出现之前,患者往往会表现出非认知症状,如嗅觉减退(hyposmia)与嗅觉丧失(anosmia),这为早期诊断提供了重要线索。尽管嗅觉障碍已被广泛观察到,但其分子和细胞层面的发病机制尚未完全明了。最新的一项综合性研究揭示,位于脑干的蓝斑核(locus coeruleus,LC)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)轴突的早期退行性改变,是驱动嗅觉功能障碍的重要病理基础。研究通过使用具有三重阿尔茨海默病相关突变的AppNL-G-F小鼠模型,结合体内外神经科学技术和人类术后脑组织验证,系统揭示了LC-NA系统在AD发展早期的病理紊乱及其对嗅觉中枢的影响。蓝斑核是脑内主要去甲肾上腺素来源,广泛投射至前脑多处区域,调节觉醒、注意力、记忆及感觉信息处理等多种生理功能。
嗅球作为大脑中嗅觉信号的第一处理站,受LC-NA轴突的显著调控。研究在AppNL-G-F小鼠中发现,LC轴突密度在生后1至2个月之间即开始显著下降,且这一早期退化现象显著限于嗅球,而非其他脑区如海马、前额叶皮层。与轴突丧失同步,嗅觉行为测试显示,该小鼠在埋藏食物测试和气味敏感性实验中表现出明显的嗅觉识别和感知迟缓,初步确认了结构改变与功能障碍间的因果联系。值得注意的是,该轴突退行尚未伴随LC神经元本体数量减少,暗示轴突的退化先于细胞体死亡,突出轴突病理在AD早期阶段的重要地位。与此同时,小鼠嗅球区域微胶质细胞数量随轴突丧失增加而升高,形成一种活跃的神经免疫环境。RNA测序结果显示,微胶质细胞基因表达谱发生明显改变,尤其是在突触相关和塑性相关基因层面,提示其可能参与异常轴突的识别和清除。
进一步的体外实验强化了这一假设,嗅球微胶质细胞表现出增强的吞噬活性,而阻断吞噬功能则能在模型动物中保护LC轴突完整并提升嗅觉功能。此外,研究尤为关注了"吃我信号"分子的作用机制。磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻及其配体乳脂球-表皮生长因子8(MFG-E8)的增强共定位,显著促进了微胶质细胞对受损去甲肾上腺素轴突的识别和吞噬。通过使用TSPO(18kDa转位蛋白)基因敲除小鼠模型,研究进一步证实了TSPO介导的微胶质吞噬过程是轴突丧失的关键驱动因子,缺失TSPO可有效抑制嗅球中去甲肾上腺素轴突减少并改善相应的嗅觉障碍。探讨LC神经元自身状态,研究利用穿孔膜片钳技术揭示了AppNL-G-F模型中LC神经元的自发动作电位频率升高,表现出过度兴奋状态。该活跃性增加诱发钙信号波动,激活钙依赖性膜蛋白TMEM16F的甩脂酶功能,致使PS在轴突膜外翻,从而标记轴突为吞噬靶标。
该发现将神经元过度兴奋、分子信号转导与微胶质介导的轴突清除桥接起来,构建了早期轴突退行的机理链条。除了动物模型,研究团队还重点分析了人类早期AD患者的嗅球组织和影像学数据。免疫组化结果显示,早期AD个体嗅球区内去甲肾上腺素轴突密度明显低于无认知障碍对照组,且这种退行性改变在疾病进展阶段并未显著恶化。通过PET成像技术对嗅球区TSPO信号的检测,发现主观认知下降和轻度认知障碍患者明显高于健康对照,提示微胶质细胞数量或活性的增加,这与小鼠模型中观察到的早期嗅球微胶质细胞增多趋势高度吻合。嗅觉识别测试亦证实AD患者存在显著的嗅觉缺陷。综合来看,去甲肾上腺素轴突丧失及其伴随的微胶质细胞响应构成了人类AD早期嗅觉障碍的可验证病理学基础。
该研究不仅揭示了传统以β-淀粉样蛋白毒性和τ蛋白病理为中心的AD发病机理之外的重要补充,还强调了去甲肾上腺素系统在AD进展中不可忽视的角色。临床视角来看,嗅觉功能的早期损失和LC完整性评估的联合检测,可能成为预警认知下降的敏感指标,对疾病早期诊断和监控大有裨益。未来研究应聚焦于开发基于纳米技术和高分辨成像手段的非侵入式LC轴突及嗅球微胶质状态监测方法,将其与标准认知测试结合,实现AD的精准诊断和个性化干预。另一方面,基于TSPO通路及PS-MFG-E8介导的微胶质吞噬机制,开发相应的药物调控微胶质细胞活性,保护去甲肾上腺素神经元轴突的完整性,或将成为防治早期AD相关神经退行性变化的新型策略。此外,调节LC神经元兴奋性,降低其过度放电,或能减少胞外PS的暴露,减缓微胶质介导的轴突消除过程。这些观点为神经保护疗法提供了新的治疗靶点。
该研究还提示,在AD病程早期,轴突退行先于神经元细胞体的丢失,强调了在临床治疗中需关注轴突健康,并借助嗅觉检测及脑功能影像学作为非侵入性手段实现早期干预。总而言之,去甲肾上腺素轴突的早期丢失不仅揭示了阿尔茨海默病潜在的嗅觉功能障碍形成基础,更深刻提示了神经元与免疫细胞之间复杂互动对神经退行性疾病进展的影响。未来结合多组学数据和高级成像技术,将促进该领域不断深入,推动早诊早治策略的发展,改善患者生活质量。 。
