近年来,随着肥胖及其相关代谢疾病的日益严峻,科学界对于调控能量代谢的新途径充满了浓厚的兴趣。脂肪组织不仅作为能量储存的场所,更被发现具备调控体温和代谢功能的能力。特别是白色脂肪组织向“棕色”或“米色”脂肪的转变,即所谓的“脂肪组织褐变”,能够显著提升能量消耗,促进体重减轻。最新的科学研究揭示,半胱氨酸(一种含硫氨基酸)的缺乏,能有效触发脂肪组织的热能生成,促使机体能量利用率提升,从而实现快速减重。 半胱氨酸在机体代谢中的独特角色不可忽视。作为唯一含有巯基的蛋白质氨基酸,半胱氨酸对于蛋白质的构象稳定、抗氧化反应以及多种生化过程至关重要。
它在参与谷胱甘肽合成、辅酶A生成及铁硫簇生物合成中扮演关键角色,维持细胞的氧化还原平衡和代谢稳定。人体和哺乳动物通常通过膳食摄入半胱氨酸,或通过体内的甲硫氨酸代谢途径合成。然而,研究发现,当膳食中的半胱氨酸供应被限制时,机体出现了复杂的生理反应,尤其是在脂肪组织和能量代谢层面发生显著变化。 2025年发表于《自然代谢》杂志的权威研究首次通过人类临床试验与小鼠基因缺陷模型,系统阐明了半胱氨酸缺乏如何诱导脂肪组织的褐变和代谢重编程。临床方面,参与CALERIE-II项目的健康成人在持续轻度热量限制的情况下,其皮下脂肪组织中的半胱氨酸含量明显下降。同时,相关酶类如催化半胱氨酸生成的半胱氨酸γ-裂解酶(CTH)表达显著上调,表明机体试图激活转硫反应以弥补半胱氨酸匮乏。
代谢组学分析进而证实,半胱氨酸及其下游代谢产物如谷胱甘肽、牛磺酸的含量减少,显示出半胱氨酸代谢网络的整体调整。 为了深入理解半胱氨酸缺乏对机体的直接影响,研究人员利用基因敲除技术,构建了CTH全身缺失的小鼠模型,结合特制的无半胱氨酸饮食,实现系统性的半胱氨酸耗竭。结果令人瞩目,半胱氨酸缺乏的小鼠在短短数天内体重大幅下降,脂肪量显著减少,而瘦体重变化较小,且无明显摄食障碍或行为异常。这种致死性体重下降被发现来自于脂肪组织全面的代谢重构,尤其是白色脂肪表现出典型的褐变特征,分子层面上UCP1等关键热能蛋白表达大幅上升,脂肪细胞形态由大单一脂肪滴转变为多小脂滴结构,显示出强烈的产热活性。 与传统认知不同的是,研究进一步发现该褐变过程并非依赖于经典的UCP1途径。通过构建双基因敲除小鼠(CTH和UCP1同时缺失),科学家们证实即使缺乏UCP1,半胱氨酸耗竭依旧能够引发脂肪褐变和体重下降,提示存在UCP1独立的代谢热能机制。
此外,体内肝脏和脂肪特异性CTH缺失并未显著改变血浆半胱氨酸水平,说明全身性的半胱氨酸耗竭需要系统性调控,而非局部代谢调整。 循环神经系统方面,研究利用先进的脑组织清晰化及c-Fos活化标记,描绘了缺乏半胱氨酸时脑内热能调节中枢的激活图谱。包括外侧副小脑桥核(LPBN)、内侧前导核(MPOA)、背侧外侧下丘脑(DMH)等经典控温区神经元显著活跃,表明全身半胱氨酸水平通过中枢神经系统调控交感神经输出,进而促进脂肪组织的产热功能。该调控以交感神经介导的去甲肾上腺素释放为核心,通过激活脂肪细胞β3-肾上腺素能受体,促进脂肪脂解和热能产生,阻断该受体信号能显著抑制褐变及体重下降过程。 伴随着脂肪褐变和能量消耗的增加,血循环中成纤维细胞生长因子21(FGF21)水平亦显著提升,部分介导了半胱氨酸耗竭所驱动的减重效应。尽管FGF21部分参与调控能量代谢和体重控制,但其缺失的小鼠依旧表现出褐变和脂解,表明多重机制协同参与。
另外,研究观察到半胱氨酸缺乏引发的谷胱甘肽减少及氧化应激增加,却未见明显脂质过氧化及脂质过氧化细胞死亡(铁死亡)征象,提示细胞存在代偿机制维持红氧平衡。同时,关键线粒体酶活性如铁硫簇依赖的柠檬酸酶受到一定影响,辅酶A水平均显著下降,标志着能量代谢与脂质降解处于高负荷状态。 热量供应与消耗平衡方面,体重迅速下降的主要驱动并非摄食量大幅减少或营养吸收障碍,而是交感神经驱动的能量消耗增加,尤其是脂肪氧化显著提升。代谢笼实验显示,半胱氨酸缺乏小鼠的能量消耗和脂肪利用率明显提高,呼吸商(RER)降低,提示脂肪作为主要能量来源。即便在热中性环境(30摄氏度)下,减重和褐变现象仍被保持,超越了寒冷诱导的产热范畴。 更具临床意义的是,在高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型中实施半胱氨酸耗竭,也能迅速触发脂肪褐变与体重下降,改善葡萄糖代谢与炎症状态,展示了半胱氨酸调控作为抗肥胖和代谢疾病潜在治疗靶点的可能性。
这项研究从基础生物化学、代谢组学、神经科学到临床营养学跨领域整合,揭示了半胱氨酸不仅仅是蛋白质合成的构件,更是机体能量代谢的关键调控节点。它的缺乏引发的脂肪组织产热重新编程,代表一种全新的调控代谢率和体重的生物学机制。未来,基于半胱氨酸代谢的调控可能为肥胖和代谢综合征的干预提供创新性的药物开发方向。 总之,半胱氨酸的缺乏通过激活交感神经系统,诱导脂肪组织褐变和非典型的UCP1独立热能生成路径,大幅提升机体能量消耗并促进减重。这一发现丰富了人体如何通过微量代谢物调节整体代谢率的生理认知,也扩展了调控脂肪组织功能的分子机制,开辟了营养和代谢疾病研究及治疗的新视角。随着相关研究的深入,基于调整半胱氨酸代谢实现精准控制体重和改善代谢健康的策略,有望在未来走入临床应用,造福广大患者。
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