负面情绪体验是人类情感生活的重要组成部分，其异常表现常与焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病紧密相关。基底外侧杏仁核（BLA）作为情绪处理中的核心脑区，一直备受神经科学研究的关注。近年来，利用遗传学标记技术与光遗传学、化学遗传学等先进手段，科学家们逐渐揭示出BLA内不同类型神经元如何以不同的通路嵌合调控情绪状态。本篇详细阐述了近期在BLA到腹侧纹状体（包括核壳及嗅结节）平行遗传特异性通路调节负面情绪的研究进展及其深远意义。 基底外侧杏仁核的细胞类型及其多样性已成为当前情绪神经回路研究的焦点。BLA中主要的兴奋性神经元通过遗传表达分为两大类：表达Ppp1r1b基因（编码受多巴胺D1和D2受体调控的蛋白磷酸酶抑制亚单位DARPP-32）以及表达Rspo2基因的神经元。
传统观点认为这些遗传标志的神经元分别参与不同的情感反应，如Rspo2相关神经元被发现既可驱动厌恶也可支持奖赏行为，显示了细胞本身和投射靶区的协同作用。最新研究进一步细化了Drd1+（D1受体阳性）和Drd2+（D2受体阳性）BLA神经元的功能分工，揭示二者分别形成两条平行通路投射至腹侧纹状体的不同亚区，进而调控负面情绪的形成和表达。 通过逆行和顺行病毒标记技术，研究人员明确定位Drd1+及Drd2+ BLA神经元主要汇聚于BLA的基底核（BA），并分别将投射延伸至核壳（NAc）及嗅结节（TuS）。这两类投射显示出了高度的区域专一性与一定的重叠，其中部分神经元具有双重投射特性，指向同时调节NAc与TuS。形态学和免疫组化分析证实了这两类神经元间基本不重叠，强调了它们在情绪调控中的独立性和多样性。 电生理实验证明Drd1+和Drd2+ BLA神经元能直接激发腹侧纹状体内的多巴胺D1及D2型棘状投射神经元（SPNs）。
然而，Drd1+ BLA神经元对Drd1+ SPNs的兴奋作用较为显著，表现为较大且单突触性强的兴奋性后电位，而Drd2+ BLA神经元对下游SPNs的激活则较为温和且缺乏特异性。这种输入上的差异可能为下游神经环路的功能分化奠定了基础。 为了探究这些平行通路在负面情绪中的实际作用，研究结合了光遗传学和化学遗传学技术，对Drd1+和Drd2+ BLA神经元的投射终端进行特异性激活和抑制。通过三通道实时位置偏好/规避实验（RTPP/A），发现激活Drd1+ BLA→NAc通路显著诱导小鼠逃避被刺激腔室，表现出负向情绪体验的加强；而激活Drd2+ BLA→TuS通路同样引发逃避行为，提示其在负面情绪调控中的重要性。相反，类似激活的Drd1+ BLA→TuS或Drd2+ BLA→NAc通路并未表现出明显的负性行为效应。 进一步采用嗅觉-电击巴甫洛夫条件反射模型，结合局部化学遗传学抑制，研究这两条通路在恐惧学习中的作用。
结果揭示，抑制Drd1+ BLA→NAc通路及Drd2+ BLA→TuS通路均可削弱条件性恐惧的表现，体现为呼吸频率相关生理指标的降低和行为冻结的减弱。相反，抑制Drd2+ BLA→NAc或Drd1+ BLA→TuS通路未显示显著影响。这表明BLA输出到腹侧纹状体的平行遗传特异性通路，在负面情绪的形成与表达阶段具有明确的功能分工。 值得注意的是，研究中还发现通过呼吸节律和运动冻结行为的差异性变化，提示不同通路可能调控负面情绪中不同维度的行为特征。Drd1+ BLA→NAc路径显著影响了呼吸相关的恐惧反应，却对运动冻结的影响较小，暗示其可能通过调节自主神经系统功能影响情绪体验；而Drd2+ BLA→TuS通路则兼顾这两者。此外，部分通路可能还参与对复杂情绪和应激反应的调节，这也为今后的深入研究提供了方向。
从分子机制角度分析，BLA神经元上的D1和D2受体的差异化表达及其对多巴胺浓度变化的敏感性，为该回路的动态调控提供了基础。此前研究表明，不同浓度的多巴胺能选择性激活D1或D2受体，进而调节神经元兴奋性和突触可塑性，直接影响恐惧学习和情绪表达。BLA的多巴胺信号整合能力，使其能根据环境和内在状态调整输出，影响下游腹侧纹状体的功能状态。 整体来看，这些发现突破了传统认为基底外侧杏仁核中单一通路控制情绪的概念，提出平行且遗传特异性的BLA神经元通路，以其投射目标的选择性介导复杂的负面情绪状态。此模型更精准地反映了情绪神经回路的复杂性和多样性，为阐释焦虑和恐惧相关疾病的神经生物学机制带来重大启示。 未来的研究应进一步明确这些平行回路在不同类型恐惧与焦虑行为中的具体功能，探究其与额叶皮层、中脑多巴胺系统及其他情绪调节区域的交互作用。
同时，鉴于部分Drd2+ BLA神经元转录重组效率较低，后续工作可采用更高效的标记及操控方法，细化其功能和投射精度。此外，深入分析TuS的感知加工功能在情绪调节中的参与，有望揭示情绪与感觉信息整合的新机制。 在临床应用层面，基于这些平行通路的特异性调节策略，未来有可能开发出精准靶向某一遗传或投射特异性神经元亚群的治疗方案，改善焦虑障碍和其他情绪疾病患者的症状，提升治疗效果和安全性。 综上所述，基底外侧杏仁核中Drd1+与Drd2+神经元通过向腹侧纹状体核壳与嗅结节的平行遗传特异性通路，承担着差异化调节负面情绪状态的关键职责。该发现不仅丰富了情绪神经回路的解剖与功能认知，也为精神疾病的机制解析和治疗靶点提供了坚实的科学基础。未来，结合高精度基因编辑、功能成像和行为学方法，必将进一步推进我们对复杂情绪状态的理解和干预能力。
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