麻醉技术自1846年被引入现代医学以来，已极大改善了手术的安全性和舒适度。曾经，外科手术往往在患者清醒且常伴剧烈痛苦的状态下进行，令这项曾被视为残酷的医疗行为得以嬗变。彼时，波士顿一位牙医公开展示了二乙醚这种高度易燃化学物质的麻醉效果，患者迅速失去意识和痛感，标志着现代麻醉时代的开端。尽管随后的两个世纪，外科手术技术飞速发展，纳入了腹腔镜、激光、钛合金关节植入及器官移植等多项突破，但麻醉剂的发展依然缓慢，仅有少数几种药物被广泛应用。二乙醚逐渐被不易燃烧的类似化合物取代，巴比妥类药物和右美托咪定等也被偶然发现。1989年获得批准的丙泊酚成为首选静脉全身麻醉药，至今仍广泛使用。
尽管现代麻醉用药在受过专业训练的麻醉师手中安全性较高，但其潜在的生命危险副作用限制了手术的普及和便利。开发出无需麻醉师即可安全使用的新型麻醉药，将极大降低手术难度和成本，特别是在资源匮乏地区、农村及战区等环境，让更多患者获益。美国国防高级研究计划局（DARPA）因此资助了由加州大学旧金山药学院和圣地亚哥分校药学研究者组成的团队，试图通过先进技术寻找更安全的麻醉新药。他们的工作结合了人工智能、大规模分子设计以及创新的动物实验方法，筛选近六百万种小分子化合物，搜寻具备麻醉潜力的候选药物。领导项目的药学化学教授肖伊切特博士利用计算机模拟技术，对两大关键生物靶点——GABA-A离子通道和α-2A肾上腺素受体进行大规模“分子对接”筛选。已知的麻醉药如丙泊酚和苯二氮卓类药物多作用于GABA-A通道，右美托咪定则通过α-2A受体发挥效用。
该团队希望发现作用于这些靶点或全新靶点的分子，以寻求安全性和疗效的突破。筛选后的候选分子交由麦卡罗尔博士负责的斑马鱼幼体模型进行功能验证。斑马鱼作为一种脊椎动物，其神经递质系统与人类相似，且繁殖速度快，器官在受精后五天内形成。斑马鱼幼体的独特生理特性使得它们能作为介于细胞培养与哺乳动物试验之间的高效筛选平台。麦卡罗尔团队发现麻醉状态下的斑马鱼幼体对振动刺激有反常的尾部扭动反应，而清醒的鱼类则无此现象。他们设计了一种创新的96孔筛选盘，将幼体暴露于各种候选药物中，通过振动诱发尾部反应并摄像记录，快速筛查潜在麻醉分子。
迄今约一半通过计算机筛选的化合物在斑马鱼实验中表现出显著的反应，为后续药物开发奠定基础。随后，化学家塞洛博士针对命中化合物的结构和性质进行优化，剔除有潜在肝毒性或其他不良反应的分子，调整其水溶性和效力，形成多个更佳候选物返回实验验证。该过程呈现出迭代优化和跨学科密切合作的特点，体现了现代药物研发的复杂性和创新精神。成功通过斑马鱼和初步道德安全评价的化合物将进入小鼠模型进行传统的药理和毒理学测试，为临床试验铺路。专家指出，即便最终只能找到一种比丙泊酚稍微安全的新药，将因其广泛的使用受益全球数以亿计的手术患者，对降低因麻醉引起的死亡率具有重大意义。目前美国因麻醉相关问题造成的死亡人数为数百人。
早期试点项目已取得阶段性成果。通过筛查12000个化合物，一位团队成员发现了名为nidradine的候选分子，该分子不仅具有麻醉作用，还具备通过作用于钠离子通道NaV1.8实现镇痛的潜力。NaV1.8通道为慢性疼痛药物开发的热门靶点，若nidradine成功应用，或将降低对阿片类镇痛药的依赖，减轻相关成瘾和副作用风险。科研团队对未来充满乐观，预计从现有项目中可筛选出十余个合适的药物，推动麻醉治疗进入新纪元。实现麻醉药物的根本性升级，将为医疗系统带来革命性变革。更安全、操作简便的麻醉剂可使普通护士和基层医疗人员在缺乏专业麻醉师及高端设备的情况下完成麻醉操作，极大提升手术的普及率和安全性。
尤其在资源紧缺的战区和欠发达农村地区，减少患者等待手术时间，拯救更多生命。即便在先进医疗中心，简化低风险手术的麻醉流程同样能解放麻醉师资源，使其专注于高危复杂病例，提高整体医疗效率，降低患者手术花费。科学界认为，麻醉行业长期以来习惯于现状，未充分利用现代计算和生物技术的潜力，如今正迎来诸多创新手段的汇聚，形成“技术汇合”局面。借助人工智能处理大数据分子筛选，结合斑马鱼这一高效活体模型，不断优化分子结构，科学家们希望攻克安全性和药效平衡的难题。前所未有的研发深度和广度，使重新定义麻醉成为可能。麻醉领域的这场革新，不仅是一项医学突破，更为全球医疗公平和可及性提供坚实保障。
未来，随着多个创新药物陆续进入临床甚至进入市场，手术痛苦将被有效控制，手术风险大幅减少，更广泛人群将享有及时、安全的外科治疗。正如科研团队成员所言，“我们无需接受现状，我们能做得更好，也必须做得更好。”这场麻醉革新的征程，正奋勇前行，谱写出手术医疗新时代的壮丽篇章。
