随着全球对可持续发展和环境保护的关注日益增强，绿色化学方案成为化学与生物技术领域的重要研究方向。近期，在《Nature Chemistry》杂志上发表的一项开创性研究，报告了一种生物兼容性的Lossen重排反应在大肠杆菌细胞内的成功实现。这一发现不仅丰富了生物催化的反应类型，也为塑料废料生物转化及药物绿色合成提供了前所未有的化学生物技术融合范例。Lossen重排反应最早由威廉·Lossen于1872年发现，是一种通过碱性条件下的1,2-芳基迁移，将活化的羟肟酯转化为异氰酸酯的过程。传统上，这一反应多在无机或有机溶剂体系中通过加热或金属催化实现，其产物为一类重要的一级胺，广泛应用于医药合成和材料科学。但此前，Lossen重排并未成功地直接应用于活细胞环境中，也未与微生物的代谢活动系统有效结合。
该项研究通过巧妙设计，以大肠杆菌这一模式微生物为载体，在非酶催化的条件下实现了Lossen重排反应，开辟了生物兼容催化的新纪元。研究者选用了一种特定的羟肟酯底物，该底物经过结构优化，具备优良的水溶性与细胞膜通透性，且能在大肠杆菌细胞内安全存在且未表现出毒性。更令人振奋的是，反应体系自身不需外源酶或昂贵的金属催化剂，反应实际上由细胞内天然存在的磷酸盐离子催化完成，展现了普通生物分子在催化非生物化学反应中的潜在能力。通过“生长缺陷恢复”实验，科学家们验证了Reaction 产物对特定代谢缺失菌株（如缺乏对对氨基苯甲酸即PABA合成能力的大肠杆菌突变株）的复苏作用。PABA是细菌叶酸合成的必需前体，缺乏该物质的细菌无法生长。研究显示，通过Lossen重排反应将羟肟酯有效转化为PABA，可实现环境中缺失营养物的细菌生长恢复。
这种利用非酶催化化学反应促进细菌生长的策略，不仅验证了Lossen重排的生物相容性，也成为活细胞内化学转换控制的典范。此外，研究团队成功地将反应底物合成自废弃的聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）塑料瓶的降解产物——对苯二甲酸，这种绿色合成方法为塑料废弃物的生物循环利用提供了理想途径。目前全球每年合成PET在数千万吨，废弃物难以降解且积累严重污染环境。通过将PET回收转化为Lossen反应底物，结合细菌的生物代谢，将废弃塑料转变为有用生物分子，实现了“废物-资源-生命”绿色闭环。进一步地，团队将该反应产物成功引入工程菌株的代谢途径，实现了从PET衍生的底物经Lossen重排生成PABA，继而通过两种外源表达酶的协同作用最终合成常见且重要的药物成分——对乙酰氨基酚（Paracetamol）。对乙酰氨基酚因其广谱的镇痛和退热作用，成为全球范围内普及的重要非处方药物。
传统化学合成过程依赖石油化工原料，步骤繁琐且能耗较高，而生物合成途径则受限于底物范围和代谢通路的多样性。此次研究成功整合非酶催化的Lossen重排反应与细胞代谢，突破传统底物限制，实现对乙酰氨基酚从塑料废物到医药产品的绿色生产，开创了绿色医药制造的新范式。探究这一生物兼容过程的机理，科学家推测，磷酸盐在水相中作为亲核试剂促进底物羟肟酯的氮原子去质子化，从而触发1,2-芳基迁移，生成环节中间体异氰酸酯，随后迅速与水反应生成氨基产物。细胞环境提供的中性至弱碱性条件和丰富的磷酸盐离子是实现反应温和进行的关键。大肠杆菌细胞内的代谢活动及细胞膜结构并未阻碍该反应，反而某些代谢过程可能促进反应速率，表明生物体本身能够协助非生物化学反应的高效进行。与人工酶和合成催化剂相比，该反应无需复杂蛋白工程改造或金属辅基引入，具备更高的简便性和实用性。
关闭相关的代谢缺陷基因构建的辅助菌株，成功通过Lossen重排产物实现生长恢复，巧妙地将非天然反应与微生物代谢网络结合，使得细菌生长和代谢活性可通过化学反应调控。这不仅为合成生物学中新陈代谢通路设计提供了新思路，也将推动工业生物制造领域更为多样化的化学合成策略。研究还扩展到该反应与大肠杆菌中的其他多功能生物转化路径联用，展示了对二烯丙烷等配体的活化及还原，体现出强大的生物化学兼容性和潜在应用范围。未来，借助此类新颖的非酶催化生物相容反应，有望实现更多难以通过传统酶催化合成的复杂化学转化，进一步实现废弃物的高价值转化、创新药物前体的绿色生物合成以及生物材料的可持续制造。基于当前发现，科学界将持续探索更多底物与反应类型，以实现完全生物合成与非生物催化的无缝整合，为工业生物技术提供强大助力。通过计算模拟和结构生物学研究，有望揭示该反应在细胞内的精确催化环境和动力学机制，进而指导优化反应效率与选择性。
同时，扩大至其他微生物体系以及工业菌株的应用，也将推动该生物兼容Lossen重排技术向更广泛的领域渗透。总而言之，这项生物兼容Lossen重排的突破标志着化学与生物催化融合的一大进展。它不仅拓宽了微生物的化学合成功能，提升了废旧塑料资源的再利用价值，更开辟了开展绿色医药品生物制造的新前景。面对未来全球资源紧张与环境压力，这种创新性方法有望成为推动工业和环保双赢的重要力量。通过科学与工程的持续努力，融合非酶催化的新化学反应体系将不断丰富生物合成工具箱，助力人类走向更加可持续的化学制造新时代。
