近年来，代谢疾病及肥胖症的防治成为全球公共健康的重要议题。科学家们不断探寻调控身体能量平衡和脂肪代谢的关键因素，以期发现有效的干预手段。近期发表在《Nature Metabolism》的一项开创性研究揭示，半胱氨酸（Cysteine）缺乏不仅能够触发脂肪组织的热能代谢，也导致快速且显著的体重减轻。这一发现为理解营养素如何影响能量消耗以及脂肪代谢提供了新的视角，并可能推动相关减肥及代谢疾病药物的开发。半胱氨酸作为一种含硫氨基酸，在体内扮演着极为重要的角色。它不仅是蛋白质合成所必需的，还参与谷胱甘肽（GSH）、牛磺酸和辅酶A等关键分子的合成，影响细胞的氧化还原平衡和代谢稳态。
该研究首先基于CALERIE-II临床试验中的人类数据，观察到在人类经过1年以上约14%热量限制的干预后，脂肪组织内半胱氨酸及相关代谢产物水平显著下降。同时，关键的半胱氨酸代谢酶如半胱氨酸γ-裂解酶（CTH）的表达增加，表明体内启动了一条保护性代谢路径来维持半胱氨酸水平，这种代谢重编程可能与长期热量限制的益处相关。随后，研究团队利用基因敲除技术构建了CTH缺失的小鼠模型，在饮食中去除半胱氨酸来源的组分，成功模拟了体内系统性半胱氨酸缺乏的状态。令人震惊的是，这些小鼠在短短数天内体重下降超过30%，伴随脂肪组织的大幅减少。这种体重减轻并非由于食欲减退或运动紊乱，而是源自脂肪组织的“棕色化”现象。棕色化是指白色脂肪细胞转变为含有更多线粒体并表达解偶联蛋白1（UCP1）的类似棕色脂肪细胞，增强产热能力，促进脂肪燃烧和能量消耗。
组织学切片显示，缺乏半胱氨酸的小鼠脂肪细胞变得多小泡化，线粒体丰富且UCP1表达显著增强，直接验证了脂肪组织热能代谢的激活。该过程伴随着能量消耗显著增加，以及呼吸商（RER）下降，表明能量代谢由糖类为主向脂肪氧化转变。值得注意的是，饲喂恢复半胱氨酸的小鼠体重得以迅速反弹，脂肪组织结构和代谢指标趋于正常。这表明半胱氨酸在维持正常能量代谢及脂肪储存中不可或缺。更深入的分子机制研究显示，脂肪组织的棕色化和体重减轻依赖于交感神经系统（SNS）释放的神经递质去甲肾上腺素以及其介导的β3肾上腺素能受体信号传导通路。阻断这一信号通路可有效抑制脂肪组织的棕色化，减缓体重下降。
此外，虽然经典产热调控因子成纤维细胞生长因子21（FGF21）部分参与调节体重减轻过程，但这一机制并非完全依赖FGF21，表明存在多重产热调控路径。更令人关注的是，缺乏UCP1的小鼠同样经历了半胱氨酸缺乏诱导的脂肪组织热生成及体重减轻，提示这里存在一种尚未明确的非经典、UCP1非依赖性的热能代谢机制。热环境实验进一步表明，即使在热舒适温度（30摄氏度）下，小鼠依然表现出因半胱氨酸缺乏导致的脂肪组织棕色化及体重下降，说明此机制不单纯依赖冷刺激而被激活。该研究通过单细胞转录组测序，揭示半胱氨酸缺乏使脂肪前体细胞的组成和基因表达发生显著变化，促进脂肪细胞向热能代谢表型的成熟分化。此外，脂肪组织脂解酶如脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）上调，带动脂肪储备动员，为热生成提供底物支持。动物模型显示，缺乏半胱氨酸不仅有效促进肥胖小鼠的体重减轻，还改善了胰岛素敏感性和炎症状态，提示该机制具有潜在的代谢疾病治疗价值。
总结而言，半胱氨酸作为一种关键的含硫氨基酸，其系统性缺乏能够激活SNS介导的脂肪组织热能代谢，带来显著的脂肪燃烧和体重下降。此机制独立于传统的UCP1介导的非颤抖产热路径，揭示了脂肪组织产热调控的复杂性和新的生物学维度。在人类中，轻度持续的热量限制导致脂肪组织半胱氨酸及相关代谢途径重塑，可能是寿命延长及健康状况改善的代谢基础。展望未来，调控半胱氨酸代谢的策略将有望成为创新的抗肥胖和代谢疾病疗法，为全球公众健康带来福音。同时，该研究拓宽了我们对营养、代谢和能量调节多层次交互作用的认知，有助于揭示饮食干预和代谢适应间的深层联系。
