随着现代社会肥胖和代谢综合征的发病率不断攀升，科学界对控制体重及代谢平衡的机制展开了广泛的研究。传统观点多聚焦于下丘脑等脑区的神经回路对食欲和能量代谢的调节，但越来越多的研究表明，脑中纹状体区域，尤其是其中的星形胶质细胞，在调控行为灵活性与代谢均衡方面扮演着不可忽视的角色。纹状体作为奖赏系统的重要组成部分，不仅参与运动控制和行为习惯的形成，也与食物摄入的动力学密切相关。星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的胶质细胞类型，除了传统的支持神经元功能外，正在被发现具备调节神经活动和行为的能力。近期发表于《自然通讯》的一项开创性研究揭示了纹状体星形胶质细胞在调节行为灵活性以及全身代谢中的核心作用，为我们解读肥胖相关认知障碍与代谢异常提供了崭新的神经细胞学视角。 行为灵活性指个体根据环境变化调整自身行为策略的能力，是认知健康的重要指标。
实验中观察到，长期高脂高糖饮食（HFHS）会导致小鼠表现出认知灵活性下降，具体表现为逆转学习任务中的表现受损。这种认知损伤与纹状体星形胶质细胞的异常活性密切相关。研究团队利用化学遗传学工具选择性激活小鼠纹状体星形胶质细胞，成功恢复了肥胖小鼠在认知灵活性测试中的能力。该发现提示星形胶质细胞不仅仅是神经元的被动支持者，而是主动参与调节复杂行为的神经胶质单元。 从细胞角度观察，高脂高糖饮食诱导的肥胖导致纹状体中星形胶质细胞显示出显著的形态学和功能学改变。细胞内钙信号作为星形胶质细胞活动的重要指标，在肥胖状态下表现出时空动态的紊乱，具体表现为横断神经活动的相关性发生变化。
不同纹状体亚区如腹侧的核壳（NAc）和背侧纹状体（DS）在星形胶质细胞反应上存在明显分异，体现了胶质细胞功能适应性的区域特异性。例如，背侧纹状体星形胶质细胞的钙信号表现出增强的时间相关性，而核壳区域则呈现相反的趋势。这种动态变化提示了纹状体不同区域胶质细胞可能承担着不同的神经调节功能，分别影响行为动机和习惯形成。 神经网络层面上，肥胖小鼠显示纹状体神经元活动的协调性降低，特别是在涉及奖赏行为空间的神经信号中表现为同步性不足。星形胶质细胞激活通过调节神经元钙信号相关性，有助于恢复神经网络的协调运作，进而改善认知灵活性。该调节作用可能与星形胶质细胞释放神经活性物质如乳酸、腺苷或调节突触外谷氨酸浓度等机制相关，从而在神经元间传递精细的调控信号。
此外，星形胶质细胞与不同亚型的多巴胺受体表达神经元（如D1型与D2型脊柱投射神经元）存在特异性联系，也为其差异影响行为和代谢提供了基础。 在代谢调控方面，研究揭示纹状体星形胶质细胞对全身能量代谢具有重要调节能力。通过化学遗传学激活星形胶质细胞后，被激活小鼠表现出显著的呼吸商（RER）下降，表明其脂肪氧化率提升，并趋于利用脂肪作为主要能量底物，这种效应在短期高能量饮食期间尤为明显。不同纹状体区域对代谢反应的调控呈现差异，腹侧纹状体星形胶质细胞激活主要促进脂肪代谢提升，而背侧纹状体激活则同时影响行为活动水平和脂肪利用。这表明星形胶质细胞可能作为信息整合者，将环境能量状态信号转换为神经网络活动和全身代谢的共调控。 值得注意的是，星形胶质细胞介导的代谢调节依赖于进食的时间窗口和昼夜节律。
实验中星形胶质细胞激活在昼夜交替的不同时间点所产生的代谢效应差异显著，表明其作用机制与内源性节律密切挂钩，可能通过调节多巴胺信号的周期性变化来完成对代谢路径的精细适应。例如，夜间活动高峰期的星形胶质细胞激活能更强烈地促进脂肪代谢和运动活性，反之则效应减弱，体现了其在行为与代谢的动态平衡中扮演的桥梁角色。 该项研究不仅从分子、细胞、电生理以及行为学多层面揭示了纹状体星形胶质细胞在肥胖病理和代谢调控中的作用，更为开发针对代谢疾病的新型疗法提供了理论依据。通过调整星形胶质细胞活动或靶向其信号通路，有望改善肥胖相关的认知缺陷和代谢紊乱。此外，鉴于星形胶质细胞参与的信号网络复杂多样，其潜在的治疗窗口和副作用特点也为未来研究指出方向。 总的来看，纹状体作为连接奖赏和运动调控的枢纽，其星形胶质细胞在介导大脑对营养丰富饮食的适应过程、塑造行为灵活性与代谢决策中不可或缺。
伴随着肥胖和相关代谢疾病成为全球公共健康难题，深入理解胶质细胞如何在神经环路中发挥作用，揭示行为和代谢交互调节的新机制，具有重大科学和临床价值。期待未来研究基于这些发现，探索星形胶质细胞作为干预靶点的可行性，为肥胖和代谢障碍患者带来精准有效的治疗方案。
