艾滋病毒（HIV）潜伏感染是当前治愈该疾病的最大障碍之一。潜伏期病毒隐藏在静息的CD4+T细胞中，处于转录沉默状态，难以被传统抗病毒疗法或免疫系统识别和清除。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效抑制活跃病毒复制，但无法根除体内潜伏病毒，患者需终生服药。而近年来，科学界对通过反激活潜伏病毒表达达到清除目的的策略表现出浓厚兴趣，尤其是在分子递送技术的支持下，开启了治疗新纪元。 最近发表在《自然通讯》上的一项前沿研究展示了一种突破性技术——利用新型脂质纳米颗粒（LNP X）高效递送mRNA至静息 CD4+ T细胞，成功激活潜伏中的HIV病毒转录。此举不仅克服了传统疗法难以进入静息T细胞的限制，还通过编码HIV Tat蛋白和CRISPR激活系统等基因，精准逆转病毒潜伏状态，极大提升了疗效与安全性。
该团队首先针对传统FDA批准的patisiran LNP配方进行改良。原有配方依赖激活态T细胞的转录活性，导致非激活状态的CD4+T细胞转染率低，仅2%左右。通过将离子化脂质MC3更换为SM-102，并以植物甾醇β-谷甾醇替代胆固醇，研究者创造了LNP X这一新型载体。LNP X展现出极佳的mRNA递送性能，能在无需细胞预激活的前提下，实现超过75%的静息CD4+T细胞转染效率，同时保持细胞无毒性和不引起激活反应。此举大幅拓宽了分子疗法应用的细胞对象范围。 LNP X在缓解HIV潜伏方面的另一大创新是利用mRNA编码HIV Tat蛋白的策略。
HIV Tat能特异结合病毒LTR启动子中的TAR元素，增强病毒转录延伸与剪接，克服潜伏细胞内多重转录阻滞。据报道，利用LNP X递送Tat mRNA的Tat-LNP X可强效刺激离体（ex vivo）感染者静息CD4+T细胞中多种HIV RNA产物的表达，诱导病毒活化，且不伴随细胞激活标志物上调，避免免疫副作用。此外，释放到细胞外的病毒RNA明显增加，显示潜伏HIV被有效诱发出活跃复制周期。 该技术的安全性能同样令人振奋。相比传统小分子激活剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂），其不但具有高度针对性，减少非特异干扰，也极大降低对免疫细胞功能的负面影响。研究未发现显著的细胞凋亡或活性异常，暴露出潜在良好的临床应用前景。
另一项突破是利用LNP X共封装CRISPR激活（CRISPRa）系统实现HIV LTR启动子特异性转录激活。以失活Cas9融合转录激活域（VP64）和修饰引导RNA为核心，该系统能精准定位HIV基因组，诱导潜伏病毒重新表达。研究中，CRISPRa-LNP X显著提升了离体感染者CD4+T细胞内HIV初始转录及延伸转录水平，且未引起细胞普遍激活，有望成为高度特异的潜伏病毒清除利器。 尽管CRISPRa-LNP X在病毒转录激活上稍逊Tat-LNP X，但其特异性和安全性优势明显，未来有望与其他策略联用，实现更全面的病毒清除。此外，LNP X还可衍生应用于CRISPR-Cas9介导的基因编辑技术，如切除整合HIV基因组或敲除病毒受体CCR5等，进一步拓展艾滋病治疗手段。 令人关注的是，虽然Tat-LNP X能高效激活潜伏病毒，但尚未见显著减少载病毒细胞比例。
这反映潜伏感染细胞复杂的生存机制，如高水平抗凋亡蛋白表达，提示需联合靶向致死或免疫清除策略。整体而言，该技术为“激活-清除”治疗理念提供了强有力的基因递送工具。 在分子机制层面，研究进一步揭示β-谷甾醇对LNP性能的提升不仅表现在细胞结合能力增强，还显著改善了mRNA在细胞质内的翻译效率。这与先前认为其仅提升内体逃逸效率的观点不同，显示了LNP设计中脂质组分优化的重要性。针对LNP X的未来研究，将聚焦于体内分布、免疫原性、半衰期及剂量优化，为临床转化奠定基础。 随着mRNA疫苗和疗法的广泛应用，LNP载体技术的成熟为HIV治疗注入全新动力。
LNP X代表了下一代核酸递送系统，通过实现对传统难以转染的静息T细胞的高效工程化，推动精准基因治疗发展。此外，结合多组分RNA载体实现复杂功能模块共递送，拓宽了定制化细胞疗法的可能。 此外，该技术不仅限于HIV领域，还可扩展至其他病毒感染、免疫介导疾病甚至肿瘤免疫等方向。利用LNP X递送mRNA和CRISPR组件，科学家可调控细胞内关键基因表达，实现个性化精准治疗。 总体来看，靶向静息T细胞的高效mRNA递送技术为突破HIV潜伏感染提供了创新途径，其具备高度特异性、低毒副作用和强大功能表达的优点，标志着艾滋病“治愈”道路上的关键技术进展。未来结合免疫激活及靶细胞敏感性提升策略，将进一步加快临床应用的步伐，最终实现有效根除潜伏病毒、终结艾滋病的目标。
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