艾滋病毒（HIV）感染的攻克长期以来面临着极具挑战性的障碍，其中最主要的困难在于病毒在宿主免疫细胞中的潜伏状态。尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制HIV的活跃复制，显著提升患者生活质量并降低死亡率，但病毒潜伏库依然存在，成为治愈的最大障碍。潜伏状态下的HIV隐藏于静止的CD4+ T细胞中，不进行转录，躲避免疫系统及药物的清除，一旦治疗中断，病毒便能重新活跃引起病毒反弹。因此，寻找能够特异激活潜伏病毒的策略，是实现功能性治愈乃至根治的关键方向。近年来，mRNA与脂质纳米颗粒（LNP）技术的迅速发展为基因治疗提供了新的利器。利用LNP作为载体高效递送mRNA编码的功能蛋白，已在疫苗研发和基因编辑领域显露巨大潜力。
针对HIV潜伏逆转，科学家提出了一种创新策略：利用LNP高效递送编码HIV蛋白Tat的mRNA至静止CD4+ T细胞，直接激活HIV转录，从而打破病毒潜伏状态，实现病毒重现。这种方法具有高特异性、低毒性和强大的潜伏逆转能力，克服了传统小分子潜伏逆转剂（LRAs）因非特异性作用导致免疫抑制、副作用明显的难题。早期研究指出，静止CD4+ T细胞难以被传统基因递送系统高效转染，限制了mRNA疗法的应用。最新研发的LNP X配方，结合了SM-102离子化脂质和β-谷甾醇这种天然胆固醇类似物，显著提高了mRNA的细胞摄取及胞质释放效率，并进一步增强了蛋白表达水平。研究显示，LNP X在无须激活预处理的情况下，即可将mRNA高效递送至多达75%以上的静止CD4+ T细胞，且细胞存活率维持稳定，证明其低毒性特性。通过包裹编码HIV Tat蛋白的信息，LNP X成功促进携带潜伏HIV的患者CD4+ T细胞中病毒RNA的多阶段转录。
此疗法不仅提升了转录起始，同时有效克服了延伸、拼接等转录阻断步骤，实现了病毒活性基因产物的表达，甚至释放出病毒颗粒。相比之下，传统利用刺激性较强的激活剂治疗往往伴有广泛的免疫激活和副作用，而LNP X介导的Tat mRNA传递则展示出病毒特异性的激活效果而不引发T细胞广泛激活，彰显其安全优势。除Tat蛋白mRNA外，LNP X还能协同递送更大尺寸的复杂mRNA复合物，如CRISPR激活系统（CRISPRa）。该系统借助无切割活性的Cas9融合转录激活域，通过导向RNA定点激活HIV长末端重复序列（LTR），精准唤醒潜伏病毒。实验中，CRISPRa-LNP X可显著提升HIV转录水平，体现高度特异性及可调控性，拓宽了潜伏逆转剂的设计思路。此外，研究进一步验证了LNP X递送CRISPRa系统能够在体外促使内源基因如CD25的表达提升，暗示其在T细胞功能调控及治疗性干预中的广泛应用潜力。
关于LNP X优异性能的机制分析显示，其并非通过提升内体逃逸效率实现高效转染，而主要依赖于增强的细胞结合能力和胞质内mRNA的高效翻译，这一点为未来优化LNP设计带来重要启示。尽管当前的体外实验证明该平台在基因递送方面具备卓越功效，仍需开展系统性体内安全性、免疫原性及药代动力学研究，以评估疗法在临床中的实际应用前景。另外，如何将LNP X进一步功能化，实现靶向递送至特定T细胞亚群，减少非靶细胞摄取，增强治疗专一性，是下一步发展的重点方向。尽管Tat-LNP X强效激活潜伏病毒，却尚未观察到潜伏库中整合病毒数量的显著下降，提示单一潜伏逆转可能不足以实现潜伏库清除。未来的治疗策略应考虑联合潜伏逆转剂与增强免疫清除手段、促使受感染细胞凋亡或免疫系统高效识别清除，从而推进HIV功能性治愈的进程。总的来看，基于高效mRNA递送的LNP X平台为HIV潜伏库激活及未来多功能基因治疗奠定了坚实基础。
通过将病毒特异蛋白Tat或CRISPRa系统高效、低毒递送至静止CD4+ T细胞，科学家们实现了对难以触及潜伏病毒的精准唤醒，开启了具备高安全性与高效力的新型潜伏逆转策略。随着技术的完善和临床前研究的深入，mRNA-LNP技术有望成为未来治疗HIV及其他病毒潜伏感染的核心技术之一，为全球HIV治愈研究注入新动力。
