动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要致病基础，长期以来一直是全球范围内的健康挑战。尽管医学界对其传统风险因素如高胆固醇、高血压、吸烟和糖尿病有较深刻的认识，然而这些风险因素的控制并未彻底阻止该疾病的发展和相关心血管事件的频发。近年来，随着肠道微生物组学和代谢组学的飞速发展，肠道菌群代谢物在动脉粥样硬化中的作用受到了前所未有的关注。其中，由肠道微生物生成的组胺丙酸（imidazole propionate，简称ImP）成为了研究热点，因其与动脉粥样硬化的关联性和功能性影响备受瞩目。组胺丙酸是一种含有咪唑环的代谢产物，来源于微生物对氨基酸组氨酸的代谢。多项动物实验和人群研究证实，ImP在动脉粥样硬化形成及进展过程中具有促炎作用，并且其血浆水平与疾病严重程度呈正相关。
这一发现为心血管疾病的机理研究和治疗方案的拓展打开了新的大门。动脉粥样硬化的早期诊断和干预是降低心血管事件发生率的关键。传统的风险评估方法和血液生物标志物主要集中于脂质代谢异常和炎症指标，但对于早期、无症状的血管病变检测存在局限。研究显示，ImP在两个人类独立队列中均表现出与亚临床动脉粥样硬化的显著相关性。特别是在PESA队列中，ImP的浓度随着病变部位数量和冠状动脉钙化评分的增加而上升，表明其可作为早期活跃性动脉炎症和免疫激活的指标。此外，ImP的检测还显示出对传统血脂和炎症指标如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）在疾病鉴别诊断中的增益价值。
这预示着ImP未来可能成为动脉粥样硬化的辅助诊断工具，有助于更精准地识别高风险个体，及时实施干预治疗。体内动物模型实验进一步揭示了ImP直接促进动脉粥样硬化的发展而不依赖于血脂水平变化的机制。通过口服给药的方式在无高脂饮食条件下，ImP可诱导小鼠动脉内斑块形成，伴随系统性及局部免疫细胞的活跃，包括促炎性的Ly6Chi单核细胞和辅助性T细胞亚群TH1与TH17的扩增。这些细胞在动脉炎症和免疫反应中起关键作用，推动病变进展。此外，利用单细胞转录组测序技术，研究团队发现ImP能够诱导动脉中多种细胞类型的炎症相关基因表达增强，尤其是巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞，这些细胞在斑块形成和稳定中具有重要功能。巨噬细胞表现出mTOR信号通路的活化，促进炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）产生，而成纤维细胞亦增加趋化因子分泌，促进免疫细胞迁移。
mTOR信号的激活标志着细胞代谢和炎症状态的转变，成为促进动脉炎症的关键机制之一。ImP激活mTOR依赖的信号通路，在巨噬细胞中调节免疫炎症应答，其关键机制依赖于Raptor蛋白的存在，这也是mTOR复合物的组成部分。遗传学缺失Raptor的小鼠骨髓移植模型验证了巨噬细胞mTOR信号的缺失显著抑制了ImP诱导的动脉粥样硬化，进一步强调了ImP-mTOR轴的重要性。另一方面，ImP作为含有咪唑结构的小分子，其信号传导机制也被揭示与宿主的特定受体结合密切相关。研究发现，ImP通过俗称为nischarin的imidazoline-1受体（I1R）介导其生物学作用。I1R是一种广泛表达的受体，尤其丰富于免疫细胞中。
通过体外细胞实验，含有该受体的骨髓来源巨噬细胞和成纤维细胞在ImP刺激后呈现mTOR信号激活和炎症因子产生，而特异性拮抗剂AGN192403能够有效阻断此过程。基因水平敲除I1R同样抑制了ImP诱导的细胞炎症反应。小鼠骨髓移植实验进一步证实，缺失I1R的骨髓来源细胞对ImP诱导动脉粥样硬化的保护作用，说明I1R在该过程中的关键调控地位。靶向该受体的药物干预成为了预防和治疗动脉粥样硬化的新策略。临床意义方面，针对ImP-I1R轴的药物干预同样表现出良好的治疗前景。在高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中，应用I1R拮抗剂AGN192403能够显著减少斑块形成、斑块坏死核心面积和凋亡标志物表达，表明其延缓斑块进展及稳定斑块结构。
更重要的是，这种治疗效果并不通过调节血脂实现，而是通过抑制免疫细胞的炎症活化和mTOR信号的抑制发挥作用。这种机制的独立性为当前以降脂治疗为主的心血管疾病管理提供了有力补充，也为患者精准治疗创造了可能。与此同时，ImP水平与饮食和肠道微生物组呈现特定关联。例如，ImP呈负相关于地中海饮食和某些健康的早餐饮食模式，同时与肠道中某些细菌属如Veillonella和Acidaminococcus阳性相关，这些细菌此前在心血管疾病患者的微生物组研究中多次出现。饮食调控及肠道菌群调节或成为间接影响ImP水平和心血管健康的新型干预方向。然而，具体的细菌株及其生物合成路径仍需深入挖掘。
ImP的发现不仅丰富了我们对动脉粥样硬化病理机制的理解，也代表了肠道菌群与宿主代谢相互作用的重要范例。与已知代谢物三甲胺-N-氧化物（TMAO）相比，ImP更直接涉及早期血管病变及免疫激活过程，具有更高的诊断和治疗潜力。未来研究可聚焦于如何有效调节ImP水平，以及其在不同人群中的代谢差异和临床预后价值。同时，开展靶向I1R的小分子药物开发及临床试验，对于创新心血管疾病的治疗模式至关重要。动脉粥样硬化的病程复杂且多因素参与，ImP-I1R轴的发现为解开该复杂系统提供了新视角。通过调控这一代谢通路，有望打破传统降脂和抗炎治疗的限制，降低残余心血管风险，实现疾病的早期诊断和个性化管理。
由微生物代谢产物驱动的免疫炎症机制正逐渐成为心血管疾病研究的新边界，ImP作为该领域的代表性分子，不仅在基础研究中具备重要意义，更有望转化为临床的监测及治疗工具。综合以上研究进展，组胺丙酸是连接肠道微生物代谢与动脉粥样硬化免疫炎症反应的关键桥梁。其通过激活mTOR依赖性的I1R信号通路，促进免疫细胞活化和血管炎症，推动斑块形成和进展。以ImP为靶点的治疗策略为解决心血管疾病高发及治疗不足问题提供了新思路，未来需加强多学科协作，推进临床应用的探索与实践。
