急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种以髓系祖细胞异常增生和分化障碍为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着分子生物学和基因测序技术的飞速发展，研究人员对AML的遗传异质性有了更深刻的理解，其中核磷蛋白1（Nucleophosmin 1，NPM1）基因突变被认为是成人AML中最常见的基因突变之一，对AML的诊断、预后评估及治疗选择具有重要意义。NPM1基因位于人类第5号染色体的长臂5q35区域，编码一种多功能蛋白质，参与核仁结构的维持、核-细胞质转运、核糖体生物合成、染色质组织及DNA修复等关键细胞过程。正常情况下，NPM1蛋白主要定位于细胞核的核仁部分，但突变使该蛋白异常积累于细胞质，成为肿瘤细胞特有的标志。NPM1基因突变主要集中于第12外显子，表现为4个碱基的插入突变，导致蛋白质结构发生框移，丧失了核定位信号（NoLS）并出现了新的核输出信号（NES），从而促使突变的NPM1蛋白异常定位于细胞质。此异常定位改变了NPM1蛋白的功能，促进髓系细胞的恶性转化。
NPM1突变在AML中的发病机制复杂，研究显示其通过上调HOX基因簇（尤其是HOXA和HOXB家族）和MEIS1基因表达，维持白血病细胞的干细胞样状态，阻断其正常分化。此外，NPM1突变还能影响与细胞周期调控、凋亡相关的信号通路，如NF-κB活性的抑制，提高对化疗药物的敏感性。NPM1突变的AML患者通常伴有较高的白细胞计数和骨髓母细胞比例，细胞形态学表现为具有壶形核的细胞，免疫表型多为CD33、CD117、MPO阳性，且约有三分之二病例的白血病细胞表现为CD34阴性。作为一种独立的分子亚型，NPM1突变在WHO 2016版AML分类中被列为重要的遗传异常类型之一，并且与染色体正常核型的AML患者密切相关。临床研究表明，单纯NPM1突变、且不伴有FLT3-ITD突变的患者预后相对较好，其完全缓解率及总生存期均优于无NPM1突变患者。欧洲白血病网络（ELN）推荐将NPM1突变且无或只有低比率FLT3-ITD突变患者划入预后良好组，提示这部分患者常规不建议进行初次缓解期的异基因造血干细胞移植，以避免移植相关并发症。
治疗上，传统的“7+3”方案（阿糖胞苷和柔红霉素联合化疗）仍是AML的基础，研究发现NPM1突变患者对高剂量柔红霉素的反应更佳。智能化的分子检测技术使得NPM1及FLT3等关键基因突变能在短时间内得到准确检测，辅助临床合理调整治疗方案。近年来，中靶治疗药物如针对FLT3突变的酪氨酸激酶抑制剂和BCL-2抑制剂Venetoclax的出现，为NPM1突变AML患者带来了新的治疗希望。尤其是Venetoclax联合低剂量或院外使用的低强度化疗，已在老年患者中显示出显著的生存获益。此外，针对NPM1异常细胞质定位的核输出受体XPO1抑制剂（如Selinexor）和针对HOX基因调控的MLL1-menin抑制剂等新兴靶向药物正在积极研发中。基于NPM1突变特异性肽段的免疫治疗策略，特别是CAR-T细胞疗法，也在动物模型中展现出潜力，未来有望突破AML治疗的瓶颈。
在分子检测方面，快速、高灵敏的片段分析技术如毛细管电泳广泛应用于临床快速筛查NPM1突变，能够在24至48小时内完成检测，满足临床快速启动个体化治疗的需求。与此同时，NPM1突变也是监测最小残留病（MRD）的重要分子标志物，通过实时定量PCR或数字PCR检测可帮助预测患者复发风险和指导进一步治疗决策。鉴于NPM1突变AML的异质性，最新研究利用RNA测序及染色质可及性分析揭示了两种不同的NPM1突变子型——“原始型”和“分化型”，它们在基因表达谱和药物敏感性上存在显著差异，这为未来精准医疗提供了新方向。综上所述，NPM1基因突变不仅在AML病理生理、诊断分类和预后判断中具有核心作用，而且在指导治疗选择和监测疗效方面表现出独特优势。随着分子诊断技术的不断进步及针对NPM1突变特征的新型药物不断涌现，NPM1突变AML患者的诊治前景正逐步改善。未来的研究将在深入阐明NPM1突变致病机制的基础上，进一步优化分子分型，推动多靶点联合治疗策略，提升AML患者的生存及生活质量，逐步实现精准医疗的目标。
。
