甲胎蛋白(AFP)作为肝细胞癌(HCC)的经典血清肿瘤标志物,其在诊断、病情评估和术后复发风险预测中有长期应用基础。近年来,随着靶向药物和免疫检查点抑制剂(CPI)等系统治疗手段的广泛应用,AFP在系统治疗疗效监测方面的潜力越发受到关注。多中心真实世界研究显示,早期AFP水平的下降或上升与患者总体生存期(OS)和用药持续时间(TOT)存在显著关联,提示AFP动态可作为早期替代终点,辅助临床判断治疗效果与调整方案。 了解AFP的生物学特性有助于合理解读其临床意义。AFP为一种在胚胎期大量表达的糖蛋白,成年后正常人血浆含量极低。许多HCC肿瘤仍保留AFP分泌能力,因而血清AFP常作为肿瘤负荷和生物学行为的间接指标。
AFP半衰期较短(约5至7天),意味着在系统治疗启动后数周内AFP水平能较快反映肿瘤负荷变化。因此,基于AFP的早期反应判断在无法立即通过影像学获取明确结果或存在影像测量困难(如浸润性病灶或既往局部治疗造成的伪影)时,具有独特实用价值。 真实世界多中心队列研究回顾了接受一线索拉非尼(sorafenib)治疗并在后续接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期HCC患者。研究采用了在治疗启动后三个月内的最低AFP值与基线AFP值比较的方式来计算百分比变化,并以20%或50%的下降或上升作为敏感性阈值进行分析。研究发现,在接受索拉非尼的一线治疗中,早期AFP下降(例如下降≥20%或≥50%)的患者,无论采用哪个阈值,都显著延长了总体生存期和用药持续时间;相反,AFP早期进展(AFP上升≥20%或≥50%)的患者则显示较差的预后。相似的关联亦出现在后续接受CPI治疗的患者亚组,AFP早期下降与显著降低的死亡风险相关,而AFP早期进展与显著增加的死亡风险相关。
这些发现具有多方面的临床意义。首先,AFP动态可作为一种简便、低成本且可重复的生物标志物,用于早期评估系统治疗的疗效并预测长期结局。在治疗选择和转线决策中,当影像学评估尚不明确或存在测量局限时,AFP变化能够为临床提供重要参考,提高临床决策的时效性。其次,AFP可在不同类型系统治疗之间保持一定的一致性信号,既适用于抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂,也适用于免疫治疗,这意味着AFP动态可能反映肿瘤总体生物学变化而非单一治疗机制的效应。 临床实践中如何应用AFP动态需要谨慎与规范。建议在治疗前获取明确基线AFP值,若基线AFP小于20 ng/mL,则AFP变化通常被视为无法评估,因为基线过低会使相对变化缺乏临床意义。
对于基线AFP≥20 ng/mL的患者,可在治疗启动后第1个月、第2个月和第3个月进行AFP检测,并以3个月内的最低值与基线比较来判定早期反应或进展。考虑到AFP半衰期短,若出现快速下降往往提示治疗有效;若AFP呈持续上升或出现显著反弹,则需要结合影像学和临床症状评估是否存在进展或需尽早调整治疗方案。 需要注意的是,将AFP作为单一决策依据存在局限性。部分HCC肿瘤本身不分泌AFP,临床上约有三成患者基线AFP低于评价阈值;此外,某些良性肝病或急慢性肝炎活动也会影响AFP水平,导致假阳性或假阴性结果。因此,在临床中应将AFP动态与影像学评估、病理信息、肝功能状态和临床表现相结合进行综合判断。对于AFP非分泌型肿瘤,应重点依靠影像学和其他生物标志物(如PIVKA-II/蛋白诱导的维生素K缺陷因子)来监测疗效。
研究的研究设计与局限性也应被认真考虑。真实世界回顾性队列具备代表性强和外部推广性好的优点,但也可能存在选择偏倚、检测间隔不一致以及治疗决策被AFP数值影响等混杂因素。部分患者在3个月内出现死亡或停药,使得评估时间窗存在变异。此外,研究时间跨度在免疫治疗广泛应用之前或早期阶段,随后出现的联合疗法或新一代靶向药物可能改变AFP反应模式。因此,尽管现有数据支持AFP动态的实用性,但仍需在前瞻性临床试验中进一步验证AFP作为替代终点或辅助决策工具的可靠性与最佳阈值设定。 从研究到实践的过渡还需制定标准化的监测流程与解读规范。
建议在临床路径中明确基线AFP采样时间、后续随访频率、定义反应与进展的百分比阈值以及在不同情境下的决策流程。对基线AFP≥20 ng/mL的患者,可优先使用百分比变化判断;对基线AFP<20 ng/mL的患者,建议辅以影像学密切随访或应用其他生物标志物。对于影像学难以评估的病灶,AFP的动态变化应被赋予较高权重,但仍需与多学科团队讨论后共同制定治疗策略。 科研层面,未来研究方向应聚焦于明确AFP动态在不同治疗模式下的时间窗和最佳阈值,探索AFP与其他血液标志物或分子标志物的联合预测价值,以及将AFP变化纳入生存模型作为时间依赖性协变量的影响。此外,分子分型研究可揭示AFP高分泌肿瘤与免疫微环境、基因突变谱或信号通路激活状态之间的关系,为个性化治疗提供生物学依据。在临床试验设计中,AFP动态可以作为一个预先计划的次要终点来验证其与PFS和OS的关联,从而为未来潜在的替代终点提供证据链支持。
对患者沟通层面,医生应向患者解释AFP监测的意义与局限性,让患者理解血清指标是综合评估的一部分而非绝对结论。定期跟踪AFP不仅可以帮助评估治疗是否带来早期益处,还能在必要时促使医生更快地考虑换线或追加治疗,以最大化生存获益与生活质量。患者若知晓AFP水平的波动原因,包括肝炎活动或肝功能波动等,能够更好地配合随访和治疗计划。 综上所述,甲胎蛋白作为一种传统而易得的生物标志物,在晚期肝细胞癌系统治疗过程中展现出重要的早期提示价值。真实世界多中心研究的结果证明,早期AFP下降与更长的总体生存期和更持久的治疗时间相关,而AFP早期进展则预示更差的结局。将AFP动态纳入临床监测方案,可在一定程度上弥补影像学评估的不足,提升多学科决策的及时性与准确性。
不过,应结合病理学背景、影像学资料以及其他生物标志物进行综合判读,并在前瞻性研究中继续验证最佳应用策略与阈值设定。随着治疗选择的不断丰富与分子分型研究的深入,AFP有望在个体化治疗路径中发挥更精细化的指导作用,帮助临床医生和患者在复杂的治疗连续体中做出更科学的决策。 。
