在新冠疫情爆发四年多之后,越来越多感染者在初次康复后仍然遭遇持久而复杂的症状群,统称为长期新冠(Long COVID)。其中最令患者和社会关注的症状之一便是所谓的"脑雾" - - 即认知功能下降、记忆力减退、注意力难以集中、思维缓慢与执行功能受损等表现。对个人生活、就业能力和社会经济均造成深远影响。尽管广泛存在,但长期新冠脑雾的确切生物学机制长期未明,导致诊断与靶向治疗进展受限。近日来自日本横滨市立大学(Yokohama City University)团队在Brain Communications发表的重要研究,为揭示脑雾的分子基础提供了关键证据,显示中枢神经系统中AMPA型谷氨酸受体(AMPAR)密度系统性升高,并与认知损伤及炎症标志物呈相关性,或将成为潜在生物标志物与治疗靶点。 长期新冠与脑雾的临床挑战 长期新冠并非单一症状,而是多器官、多系统的慢性病理状态。
脑雾是最常见的神经认知症状之一,多项调查显示大量长期新冠患者主诉认知障碍,影响工作效率与生活质量。然而,传统神经影像学研究如结构性MRI或标准功能性磁共振仅能观察到局部体积变化或网络连接异常,难以解释分子层面上的功能失调。再加上神经递质受体等分子在活体大脑中的直接检测长期受技术限制,缺乏客观可量化的生物标志物,阻碍了明确诊断和开展靶向药物试验。 新的PET成像技术带来的突破 针对这一难题,横滨市立大学的研究团队假设长期新冠患者的认知障碍可能与AMPA受体表达异常相关。AMPA受体作为主要的快性谷氨酸受体,在突触传递、学习与记忆的可塑性过程中扮演关键角色。过去在抑郁症、精神分裂、双相情感障碍及痴呆等多种神经精神疾病研究中,AMPA受体的表达与功能被发现与认知和情绪调控相关联。
研究团队采用新型PET示踪剂[11C]K-2对AMPA受体进行在体成像,直接测定活体人脑中AMPAR密度分布。他们比较了30名主诉长期脑雾的长期新冠患者与80名健康对照者的成像及临床评估,结合神经认知测验与血液炎症标志物分析。研究结果显示,长期新冠患者在广泛脑区出现AMPA受体密度系统性升高,这种升高程度与认知功能评分呈显著负相关,即受体密度越高,认知表现越差。同时,多种炎症相关生物标志物的水平亦与AMPA受体表达呈相关,提示炎症状态可能参与或驱动受体表达的改变。 研究的关键发现与意义 此项研究在几个方面具有重要意义。首先,首次在活体人脑中以分子水平证实AMPA受体密度在长期新冠脑雾中的系统性升高,为脑雾提供了可量化的生物学解释,超越了此前仅停留在结构或功能影像学的描述性发现。
其次,研究团队基于成像数据建立的分类模型在区分患者与健康对照方面表现出高度灵敏与良好特异性(报告中为100%灵敏度与91%特异度),显示AMPA受体PET有望成为将来辅助诊断的工具。再次,AMPA受体作为已知的神经兴奋性调控分子,为开展药物干预提供了明确的分子靶点;抑制过度活化的AMPA通道或调整其表达,或许能缓解部分认知症状。 潜在机制:炎症、突触可塑性与受体上调 研究所揭示的AMPA受体升高提示了一系列可能的病理生理机制。一种可行解释是全身或中枢炎症反应通过细胞因子、免疫活化或血脑屏障通透性改变,促使神经元或胶质细胞调控谷氨酸受体的表达与转运,进而产生受体上调。受体过度表达可能导致突触兴奋性增强、神经网络失衡与能量代谢负担加重,产生慢性功能紊乱表现为注意力与记忆受损。此外,感染相关的微血管损伤、脑内免疫细胞活化以及代偿性突触重塑都可能参与AMPA受体动态变化。
尽管目前证据支持相关性,但尚需更多研究明确因果关系与时间序列:是受体上调导致认知衰退,还是作为炎症或神经损伤的下游反应。 从成像到临床:诊断与治疗的前景与挑战 将这一科学发现转化为临床实践需要多方面推进。AMPA受体PET若要成为常规诊断工具,需解决示踪剂的可及性、成本与扫描标准化问题。现阶段[11C]K-2等伴随短寿命同位素的示踪剂多在少数中心可用,推广到更广泛临床环境需要保障放射性示踪剂生产与分发链条。与此同时,研究需要在更大规模、不同人群与纵向随访中验证其稳定性与预测价值。 在治疗方面,AMPA受体拮抗剂或调节剂成为值得关注的方向。
已有临床批准的药物如用于癫痫的AMPA受体拮抗剂,可作为回顾性或前瞻性试验的候选药物,但直接将现有药物应用于长期新冠需谨慎评估其安全性、剂量窗口与对认知功能的长期影响。过度抑制谷氨酸系统亦可能产生副作用,如意识水平下降或神经功能受损,因此任何干预需在严谨的随机对照试验中评估利弊。此外,针对炎症通路的治疗(如调节细胞因子反应、修复血脑屏障)也可能通过间接影响AMPA受体表达带来益处,提示综合性多靶点治疗策略的必要性。 研究局限与未来方向 尽管研究提供了令人振奋的证据,仍需注意其局限性。样本量相对有限、研究为横断面设计,这意味着不能确立时间因果关系或排除个体差异与共病对结果的影响。长期新冠表现高度异质,未来需涵盖不同病程阶段、不同病毒变体感染史、疫苗接种状态以及合并症人群的比较研究。
更重要的是纵向研究可以揭示AMPA受体变化随时间的动态性:是早期可逆的炎症相关改变,還是持续存在并逐渐与神经退行性过程交织?此外,联合多模态影像(如结构MRI、功能MRI、血流与代谢成像)及分子标志物(血液或脑脊液中炎症与神经损伤指标)将有助于构建更完整的病理模型。 社会与临床层面的影响 研究结果还强调了一个重要的公共卫生议题:长期新冠脑雾是有明确生物学基础的真实医疗问题,应当被医学界与社会所重视。这有助于打破对患者症状归为"心理化"或"主观抱怨"的偏见,推动医疗资源、康复服务与研究投入的合理分配。对雇主、医保系统与公共卫生决策者而言,认识到长期新冠带来的认知功能损害及其长期成本,有利于制定支持性政策,例如职业康复、认知训练项目与专门的长期新冠门诊体系。 伦理、沟通与科学传播的注意点 在传播研究成果时仍需谨慎,避免过度夸大单一研究的结论或在未充分验证的情况下推广未经证实的治疗方案。对患者沟通应强调当前证据的积极面与局限,鼓励参与临床研究并在医生指导下接受规范化评估与管理。
同时,科研界应致力于透明共享数据、避免选择性报道,以及针对不同人群开展公平的研究,确保发现可普适应用而非偏倚样本的偶发现象。 总结与展望 横滨市立大学团队在Brain Communications发表的研究,利用[11C]K-2 AMPAR PET成像首次在活体人脑层面发现长期新冠脑雾患者AMPA受体密度系统性升高,并与认知功能衰退及炎症标志物相关联,为长期新冠脑雾提供了坚实的分子学证据。该发现不仅为开发客观诊断工具提供了可能,也指明了以AMPA受体调控为靶点的治疗方向。然而,从发现到临床应用仍需多中心、大样本、纵向与随机对照试验的验证,同时兼顾成像技术的可及性与治疗安全性评估。更广泛的公共卫生响应、患者支持与临床指南更新,将有助于将科学成果转化为患者切实受益的医疗实践。未来若能在治疗上取得突破,不仅能减轻个人痛苦,也将缓解长期新冠对社会与经济的持续冲击。
参考资料与致谢:研究原文为"Systemic increase of AMPA receptors associated with cognitive impairment of long COVID",作者包括Yu Fujimoto等,通信作者Takuya Takahashi,发表于Brain Communications,2025年10月1日,DOI: 10.1093/braincomms/fcaf337。该临床研究得到READYFOR众筹平台支持,并部分获得Takeda Science Foundation、日本医療研究開発機構(AMED)及JST相关资助。文章中所述治疗前景需在临床试验中严格验证,任何药物使用与治疗决策应在专业医生指导下进行。 。
