逆合成规划是有机化学合成中极为关键的环节，其主要任务是预测目标分子的合成路径，确定其可能的前体反应物。然而，传统逆合成规划不仅耗时耗力，且面对庞大的化学反应空间，人工设计路线难度极大。近年来，随着人工智能特别是深度学习技术的迅猛发展，以机器学习为核心的计算方法逐渐成为推动逆合成规划革新的主力军。RSGPT（Retro Synthesis Generative Pre-Trained Transformer）作为最新提出的生成式Transformer模型，立足于大规模化学反应数据的挖掘与学习，通过创新的训练策略和合成数据生成方案，实现了逆合成预测的突破性性能提升。RSGPT不仅刷新了经典数据集上的Top-1准确率，更体现了强大的泛化能力，为未来的多步骤合成规划奠定坚实基础，具有广阔的应用前景和研究价值。传统逆合成方法面临的数据瓶颈与模型局限是推动RSGPT诞生的直接背景。
目前广泛采用的逆合成模型大致分为模板基、半模板基和无模板三大类。模板基方法依赖于预设的反应模板，这些模板通过刻画反应中心和关键变化来指导反应预测，尽管具有很好的解释性，但模板库覆盖有限，难以应对新颖反应，泛化能力受限。半模板基方法试图借助合成中间体，如合成基团（synthons），以缓解模板冗余和扩展性问题，但多反应中心复杂反应仍是难点。无模板方法则直接生成反应物序列，摆脱模板限制，近几年深受关注，但传统无模板方法受限于训练数据规模和质量，准确率提升缓慢，且难以准确捕获产品、反应物和模板之间的复杂关系。数据稀缺是制约逆合成模型进阶的瓶颈。现有公开数据集如USPTO-FULL，规模在百万级别，难以满足深度学习模型大规模预训练需求。
RSGPT模型针对这一难题提出了创新解决方案，首次利用RDChiral逆合成模板提取算法，结合PubChem、ChEMBL和Enamine等庞大化合物数据库，构建了十亿级别的合成反应数据集。这些合成数据不仅严格遵循反应模板规则，还丰富和扩展了现有化学空间，覆盖了此前未出现的结构类型和复杂分子骨架，大幅提升了预训练数据的多样性和代表性。借助这超大规模合成数据，RSGPT采用基于LLaMA2架构的生成式Transformer设计，通过四个互逆任务环节强化产品、反应物与模板间的联系，系统学习分子转化规律。其预训练过程利用自监督学习，模型通过预测反应物、产品及模板序列来积累化学知识。除此之外，RSGPT首次引入了基于人工智能反馈的强化学习（RLAIF）技术，利用RDChiral对预测反应合理性进行自动验证，反馈信号驱动模型优化，强化其对于化学反应逻辑和模板应用的理解和掌握，从而实现模板自由的精准逆合成预测。为了适应不同反应类型和具体场景，RSGPT还支持后续基于特定数据集的微调，显著提升模型在专业化学反应类别中的表现。
这种多阶段训练策略确保了模型在超大规模数据上获得广泛知识，又能精准落地并适配实际化学任务，展现出独特的训练优势和效果。RSGPT在多个主流逆合成基准数据集上的表现令人瞩目，尤其是在USPTO-50k数据集上，当反应类别未知时，其Top-1预测准确率达到63.4%，领先于同类最优模板自由方法及很多模板基和半模板基模型。经过20倍数据增强后，该准确度提升至77.0%，进一步凸显了其强大的学习和泛化能力。在更大规模的USPTO-MIT及USPTO-FULL数据集上，RSGPT同样取得了行业领先的各阶准确率，展现了卓越的模型稳定性和通用性。值得注意的是，RSGPT即使在推断阶段不依赖模板及原子映射信息，依然能实现高质量的反应预测，充分证明了其深度学习化学反应规律的能力。模型的消融研究清晰阐释了各训练环节的作用，预训练阶段为模型奠定基础，RLAIF阶段提升了化学合理性认知，数据增强进一步强化表现，三者协同作用造就了最终的优秀预测性能。
直观分析具体逆合成案例，RSGPT能准确识别典型的Suzuki偶联、Williamson醚合成、取代反应及还原反应，能够提出多样合理的反应物替代方案，体现了化学合理性和模型灵活性。更令人振奋的是，通过将单步预测逐步扩展至多步合成规划，RSGPT成功复现了临床药物Osimertinib、Febuxostat和Vonoprazan的经典合成路线，说明其具备实际合成设计的潜力和应用价值。尽管RSGPT已经取得显著突破，但研究者也清醒认识到其存在的不足与未来改进方向。目前用于合成数据生成的模板方法尽管确保了数据合理性，但限制了反应类型拓展，且对于多反应物复杂反应支持有限。模型生成的反应物解释性尚不够强，具体合成条件如溶剂、温度尚未纳入考量，限制了预测反应的实用细节。针对这些挑战，未来可探索更智能的反应生成方法，集成反应条件预测，提升生成分子的化学解释能力，并扩展训练数据覆盖更广泛的化学空间。
RSGPT为计算化学和合成化学领域设立了新的标杆，其基于十亿级合成数据的预训练理念和融合强化学习的创新架构，彰显了大规模数据与智能算法结合造福科学研究的典范意义。该模型不仅助力新药发现和天然产物全合成，亦为材料科学、酶工程及金属配合物设计等多领域转化提供有效工具。未来随着硬件资源和算法优化的持续推进，类似RSGPT这样的生成式深度学习模型将在逆合成规划及更广泛的分子设计任务中扮演愈发重要的角色，推动化学研究迈向精准、高效和智能化的新纪元。
