急性髓性白血病（AML）作为常见的成人血液恶性肿瘤，其分子机制研究一直是血液病学领域的研究热点。NPM1（Nucleophosmin 1）基因的突变在约25%至35%的成年急性髓性白血病患者中被发现，成为目前诊断和分型的重要分子标志。传统上，被广泛发现的NPM1突变集中在第12外显子，尤其是经典的A型突变，其通过产生额外的富含亮氨酸和缬氨酸的核输出信号核出口信号（NES），导致NPM1蛋白异常定位于细胞质，从而参与白血病的发生。然而，随着分子检测技术的进步，研究者们开始发现非典型的NPM1突变，分布于非第12外显子区域，这些罕见突变同样可能影响NPM1蛋白的细胞定位和功能调控，对疾病的预后和治疗响应产生深远影响。近期发表在《Experimental Hematology & Oncology》期刊上的一项研究首次报道了位于NPM1第5外显子中的新型插入突变，该突变同样能够产生功能性的NES，导致蛋白质异常的细胞质定位，展示了与经典型A突变相似的致病机理。该发现拓展了对NPM1突变多样性的认识，为AML患者的临床管理提供了新思路。
NPM1蛋白是一种广泛表达的核质运输蛋白，正常情况下主要定位于细胞核的核仁区域，并通过快速的核质穿梭参与多种细胞功能的调控，比如核糖体生物合成、细胞周期调控和基因表达等。NPM1突变最引人注目的特征是其对蛋白胞内定位的影响，导致蛋白从核仁转移到细胞质，改变了其正常功能，促进白血病的发生。经典的NPM1突变发生于第12外显子，这一突变通过形成额外的NES序列，赋予突变蛋白异常的核输出功能。相比之下，新识别的第5外显子突变则表现出在蛋白的中间结构域插入一个18核苷酸范围的片段，产生6个额外氨基酸，并携带一个富含亮氨酸的NES序列。这使得突变蛋白依赖核输出蛋白Exportin-1，完成异常的核输出过程。细胞实验和患者样本的免疫组织化学显示，该突变确实导致了NPM1蛋白的异常细胞质积累，其胞质定位能够通过Exportin-1抑制剂Leptomycin B逆转，进一步验证了新NES序列的功能活性。
临床上，该新型突变来自一名59岁的女性白血病患者，诊断为原发性AML。该患者除带有NPM1第5外显子突变外，还伴有WT1、IKZF1、JAK2和NUP98等其他基因突变，整体突变负荷中等。患者接受了标准的化疗方案并进行了同种异体造血干细胞移植，然而最终死于严重感染，与预后相关的复杂病理背景提示，NPM1非经典突变的临床表现和预后可能因辅助突变而异。多项研究表明，在只有NPM1突变的AML患者中，预后相对较好，而当NPM1突变与FLT3-ITD等其他高风险突变共存时，预后则显著恶化。非经典NPM1突变可能的变异机制和其对病理进程的影响亟需深入探索，而该新突变的发现，标志着对NPM1相关AML病理分子机制的认识又迈进了一步。识别这类罕见突变对于临床诊断、判定病情风险分层具有重要意义。
在测量残留病变（MRD）检测方面，通常依赖特定NPM1突变的序列特异性探针。新增的第5外显子突变需要被纳入MRD监测的检测范围，以保证病程监测的准确性和敏感性。方法学上，该研究利用高通量二代测序技术结合特定的骨髓白血病基因测序面板，覆盖AML常见相关基因，实现大规模的突变筛查和发现。细胞系功能性实验以及免疫组化检测，分别验证了突变的细胞质定位和分子机制，为今后临床上的应用奠定了基础。此外，研究成果强调了针对NPM1蛋白的出口通路，即核输出蛋白Exportin-1的抑制，具有潜在的靶向治疗意义。现有的Exportin-1抑制剂如Selinexor在多种血液恶性肿瘤中已展现出良好的治疗效果。
通过特异性抑制核出口通路，恢复NPM1蛋白正常的核内定位，有望改善NPM1突变相关AML患者的治疗预后。未来的研究可以进一步评估该新突变类型对治疗反应的影响，以及其与其他突变的联合作用机制。与此同时，多中心大样本的数据积累对于明确非经典NPM1突变患者的临床特点和最佳治疗方案尤为重要。此外，随着分子诊断技术的不断进步，单细胞测序和空间组学等新兴技术有望揭示AML细胞异质性及克隆进化过程，为精准医疗提供更全面的信息。综上所述，新发现的NPM1第5外显子突变突出了AML分子异质性的复杂性，进一步证明了核质定位异常在白血病发病中的关键作用。该突变不仅丰富了NPM1突变谱系，同时为临床诊断和治疗监测带来新的挑战和机遇。
整合分子检测与临床数据，有望对这一特殊 AML 亚型患者进行更有效的风险评估和个体化治疗，从而提高整体治疗效果和患者生存质量。未来围绕NPM1突变的深入研究，将继续推动AML精准医学的发展，实现更针对性的治疗和管理。
