肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）作为影响肿瘤发生、发展及治疗反应的重要因素，已成为癌症研究的焦点。免疫细胞与基质细胞的多样性和复杂互动构成了TME的核心，传统方法在揭示其全貌时存在局限。近期，一项跨癌种整合九种解卷积工具的大规模研究，成功绘制了涵盖79种细胞类型的TME全景图，分析了10,592例涵盖33种癌症类型的肿瘤样本，深入探讨了免疫与基质细胞组成如何影响患者生存及基因突变特征，为肿瘤免疫治疗及精准诊疗提供了强有力的数据支持和理论依据。 研究团队利用基于转录组的解卷积技术，从肿瘤的整体基因表达数据中反推不同细胞类型的比例分布，弥补了单一解卷积工具因细胞类型覆盖有限或技术偏差带来的不足。整合九种主流方法，形成了称为iScore的综合评分体系，能够准确量化免疫细胞（包括各种T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等）和基质成分（如成纤维细胞、血管内皮细胞、间质细胞）在肿瘤中的丰富度。该方法经过与DNA甲基化数据、肿瘤组织纯度及病理图像中肿瘤浸润淋巴细胞的多角度验证，表现出高度相关性和优越的可靠性。
从总体上看，不同癌种肿瘤的免疫与基质组成表现出明显的异质性。血液系统肿瘤如弥漫大B细胞淋巴瘤和胸腺瘤显示最高的白细胞丰度，而部分免疫特权部位的肿瘤如脉络膜黑色素瘤和低级别胶质瘤则含白细胞较少。即使在同一癌种内部，不同分子亚型的免疫细胞浸润程度也存在显著差异。例如，乳腺癌的基底样和HER2富集型亚型中，CD8+细胞毒性T细胞含量明显高于激素受体阳性的Luminal亚型，同时高水平的T细胞浸润与这类肿瘤患者更佳的无疾病进展生存（PFS）密切相关。 细胞类型层面分析进一步揭示了多种免疫子群与临床结局的复杂关联。细胞毒性T淋巴细胞、B细胞、自然杀伤细胞及辅助性T细胞亚型普遍与更优良的预后相关，而肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和某些巨噬细胞亚群则往往指示较差的生存预后。
研究中特别指出，在肾透明细胞癌中，调节性T细胞（Tregs）的丰富度与患者生存显著负相关，为免疫抑制机制的潜在干预提供了方向。同时，免疫和基质细胞相互作用的分析显示，CD8+T细胞与基质成分如内皮细胞和成纤维细胞的组合对预后评估具有重要价值，表明免疫-基质跨界调控是肿瘤微环境研究的重要领域。 基于免疫与基质细胞iScore的无监督聚类分析构建了泛癌症的肿瘤微环境地图，揭示了41个独特的微环境亚群。这些亚群不仅强烈依赖癌症类型，还与免疫细胞浸润度紧密相关。在膀胱癌中，明显划分出免疫富集和免疫耗竭亚群，免疫富集亚群尤其在基底鳞状和Luminal亚型中，表现出更高的突变负荷和更好的生存率。类似地，黑色素瘤的RAS热点突变亚型中，免疫高浸润的肿瘤预后优于免疫低浸润者，提示免疫状态与驱动基因突变相结合，对癌症管理至关重要。
驱动基因突变与肿瘤微环境细胞组成之间的复杂关系被进一步挖掘。分析显示，免疫响应通路中的关键基因如CASP8、IRF2以及干扰素信号通路相关基因在多癌种中与多种免疫细胞丰度呈正相关，表明其可能促进免疫活化。相反，RAS通路成员如NRAS、HRAS的突变则普遍与免疫细胞丰度负相关，提示其在免疫排斥机制中的潜在作用。膀胱癌中FGFR3特定位点变异与免疫抑制型微环境相关，成为靶向治疗的潜在候选。该项工作首次实现了大规模驱动基因突变与微环境细胞类型深入关联的系统性篇章，拓宽了癌症免疫逃逸机制的认识。 在肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）与免疫浸润的关系方面，研究反映了不同癌种表现出的多样性。
尽管整体层面TMB与免疫细胞丰度未表现出强烈相关，但在高低TMB分组中，高突变负荷群体往往对应更丰富的免疫细胞浸润。具体癌种如胰腺癌表现出低免疫浸润与高TMB相伴，强调了免疫及基因特征的双重综合指标在预测治疗效果时的必要性。 科研团队运用先进的统计回归模型和生存分析，结合临床数据和分子亚型信息，为肿瘤微环境活性的临床转化奠定基础。多种细胞类型作为单独或联合的生存预测因素，支持了基于免疫细胞组合的复合风险模型的发展。通过揭示免疫效应细胞与抑制细胞类型的动态平衡，研究为免疫治疗响应和耐药机制的进一步理解提供了新思路。 此外，解卷积方法的技术创新值得关注。
利用稀疏组套索（Sparse Group Lasso, SGL）及其他多种解卷积工具的整合，有效解决了既往方法中细胞类型覆盖不足和估计偏差的问题，实现了细胞类型水平更细致的数字化描绘。伪散装（pseudobulk）数据验证了iScore解卷积的准确性，优于现有多数单一或集成方法，显示出其在生物信息学和肿瘤免疫学领域的广泛应用潜力。 研究结论不仅为肿瘤免疫微环境的全面理解提供了丰富数据支撑，还对精准医疗和免疫治疗方案制定产生深远影响。基于细胞解卷积的微环境评估能够辅助识别患者的免疫表型及潜在治疗靶点，推动免疫检查点抑制剂等新型治疗策略个体化精准应用。未来，结合空间转录组学及蛋白质组学等多组学技术，有望揭示更细致的肿瘤免疫动力学，有效促进癌症诊疗的科学进步。 综上所述，泛癌症免疫与基质细胞解卷积方法实现了对肿瘤微环境精细结构的全面剖析，揭示了不同癌型及分子亚型中免疫细胞及基质组成的独特图谱及其与临床结局和基因突变谱的高度关联。
此研究推动了肿瘤免疫学的理论和临床实践发展，为未来癌症免疫治疗策略的优化与创新提供了坚实的基础。随着高通量测序技术及计算生物学的持续进步，期待将此类集成分析应用于更多临床数据，加速实现癌症患者个性化精准医疗的美好愿景。
