阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,简称AD)是全球范围内影响数千万人的严重认知障碍疾病。其典型的病理特征包括脑内异常的β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与tau蛋白的神经纤维缠结。然而,AD的初期往往伴随着认知障碍之前的非认知症状,其中嗅觉功能障碍(如嗅觉减退或失灵)已被广泛观察并证实可预示未来认知能力的下降。尽管临床数据明确指出嗅觉障碍在AD早期普遍存在,但引起该现象的神经机制长久以来尚未完全明确。最新发表在《自然通讯》上的一项研究深入揭示了早期去甲肾上腺素能(noradrenergic)神经元轴突的丢失如何驱动这一嗅觉失调现象,为理解AD的早期发展及干预提供了科学依据。 研究聚焦于蓝斑核(locus coeruleus,简称LC)这一脑干中去甲肾上腺素的主要来源。
LC通过向前脑多个区域包括嗅球(olfactory bulb,OB)发送广泛投射调节多种生理功能,其中也包含嗅觉信息的加工。已有研究指出LC在AD发病过程中遭受早期病理影响,尤其是tau蛋白异常磷酸化,引导病理的扩散,但针对Aβ及其对LC功能的影响关注较少。该研究利用AppNL-G-F(含三种AD相关突变的基因敲入)小鼠模型,揭示了一个决定性的时序:LC轴突在嗅球内的退行性改变远早于Aβ斑块的明显形成,并与嗅觉行为障碍密切相关。 具体来说,研究者通过免疫组织化学染色发现,AppNL-G-F小鼠在1-2个月龄时,LC向嗅球的去甲肾上腺素纤维密度开始显著下降,且随着年龄增长,轴突丢失程度不断加剧。这种轴突丢失限定于嗅球,未在其它LC投射区域如海马或前额叶皮层中同时发生,显示出高度选择性。此外,研究排除了去甲肾上腺素神经元细胞丢失的可能,因为在12个月龄时LC神经元数目无显著变化。
功能性测试则显示,相关小鼠在嗅觉探索任务中表现出明显延迟,证实了嗅觉能力的受损,与LC轴突丢失的时间线相吻合。 进一步探讨机制时,科学家们发现嗅球微胶质细胞(microglia)在早期即表现出数量增加及高效的吞噬活性。通过转录组学分析,AppNL-G-F小鼠的嗅球微胶质细胞展现独特的基因表达谱,未表现出典型的疾病相关微胶质细胞(DAM)状态,但与突触修剪及神经可塑性相关的基因表现上调。实验中,培养的嗅球微胶质细胞对带有酸性荧光标记的突触样囊泡表现出更高的吞噬能力,表明其活性提高。最关键的是,免疫荧光结合三维重建技术证实,微胶质细胞内溶酶体包含更多的LC去甲肾上腺素轴突残片,印证微胶质细胞通过吞噬作用直接介导LC轴突的丢失。 微胶质介导的吞噬活动部分依赖转位蛋白18kDa(TSPO)。
TSPO被发现是参与微胶质能量代谢及吞噬功能的重要分子。作者通过基因敲除TSPO,发现AppNL-G-F小鼠嗅球LC轴突丢失被明显抑制,嗅觉功能也得到保持,展示出TSPO在该过程中的关键作用。值得注意的是,嗅球LC轴突被吞噬的前提是其被"标签化",为微胶质识别的信号。研究检测发现,外翻的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)作为"吃我"信号,装饰在LC轴突表面,并吸引促吞噬的桥接蛋白MFG-E8结合。PS的外翻是通过LC神经元异常兴奋,尤其是动作电位伴随的钙离子内流驱动的细胞膜碱性脂质重排形成。体外记录证实,AppNL-G-F小鼠LC神经元表现出自发兴奋性增加,促使PS的外翻,进而启动微胶质吞噬机制,形成轴突紊乱和丢失的环状病理。
该研究还通过局部表达AppNL-G-F基因于LC神经元,成功在无遗传背景污染的条件下复现了嗅球LC轴突丢失及嗅觉行为缺陷,进一步佐证了该机制的因果性质。临床方面的验证同样令人振奋,研究团队在早期AD患者的嗅球组织中亦观察到LC轴突明显减少,同时在认知无明显障碍的潜在AD患者鼻球微胶质表现出TSPO PET影像信号升高,这些信号与小鼠模型中的病理相对应,提示微胶质密度升高而非单纯激活状态。更重要的是,嗅觉功能测试显示伴随TSPO信号升高,临床患者普遍出现嗅觉减退,支持LC-NA轴突早期丢失推动嗅觉功能障碍的观点。 综上所述,这项研究以多层次整合的方式揭示了AD早期蓝斑核去甲肾上腺素轴突在嗅球中受微胶质介导的PS-MFG-E8依赖性吞噬清除,造成区域性神经退行性变化,最终导致动物和人类表现出嗅觉功能障碍的核心机理。该发现不仅增进了对AD病理进展的理解,更提示通过早期嗅觉测试结合核医学TSPO-PET影像能够实现AD早期诊断,为临床干预赢得宝贵时间窗口。基于对LC神经元兴奋性及轴突免疫原性改变的基本认识,后续研究可瞄准抑制微胶质吞噬功能或调节神经元活动状态的药物策略,有望减缓或阻断AD早期神经退变过程。
此外,该机制的发现强调中枢神经系统中局部神经-免疫相互作用在疾病早期的关键作用,提示未来探索其它神经递质系统和相关神经通路的类似病理事件可能丰富AD发病网络的认知,为综合治疗提供多靶点思路。结合当下Aβ抗体类药物的局限性及认知改善的有限进展,早诊断、早治疗尤其重要,而嗅觉变化及LC完整性的监测,无疑是实现精准医疗目标的有力工具。 整体来说,早期去甲肾上腺素能轴突的选择性丢失开启了一个全新的视角,连接了AD的分子病理与功能受损表型。在未来,借助高分辨率成像技术、敏感的嗅觉功能检测及分子干预,该领域研究将为改善数百万AD患者的生活质量带来新的希望。 。
