近年来，人工智能（AI）技术在生命科学领域的飞速发展，正在深刻改变药物研发的格局。Insilico Medicine作为AI驱动药物发现的先锋，近期在知名期刊《Nature Medicine》上发布了其开发的新型小分子药物Rentosertib的临床研究成果。该药物以革新的生成式AI算法设计，针对特发性肺纤维化（IPF）这一严峻的肺部退行性疾病，展现出良好的安全性与潜在的疗效，开启了AI驱动新药研发与临床转化的新纪元。特发性肺纤维化是一种以逐步进展性肺组织纤维化为特征的疾病，严重影响患者的呼吸功能与生活质量，且目前尚无实现疾病逆转的有效疗法。传统治疗主要依赖尼达尼布和吡非尼酮等抗纤维化药物，虽然能延缓疾病进展，但难以显著改善患者存活率与肺功能。Insilico利用其独创的生成式AI平台精准定位了TNIK（Traf2-和Nck相互作用激酶）作为IPF的关键分子靶点。
TNIK在调控多条促纤维化和促炎症信号通路中扮演核心角色，抑制其活性有助于阻断疾病的病理进程。在此基础上，Insilico设计并优化出首个针对TNIK的小分子抑制剂Rentosertib，成功实现从靶点发现、分子设计到临床候选药物提名的快速转化，整个过程耗时不到两年，远远领先于传统药物开发的周期。2023年底，Rentosertib完成了初步的临床前研究和一期安全性评估，结果表明其在健康受试者中耐受性良好，药代动力学特征理想。2024年，Insilico进一步启动了一项涵盖71名特发性肺纤维化患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱa期临床试验，旨在全面评估Rentosertib的安全性、耐受性及对肺功能的影响。患者被分配至不同剂量组，包括每日一次30毫克、每日两次30毫克、每日一次60毫克以及安慰剂组，治疗持续12周。试验的主要终点为治疗期间出现至少一次不良事件的患者比例，结果显示各组不良事件发生率相近，治疗相关严重不良事件比例较低，绝大多数不良反应集中表现为肝功能异常、腹泻和低血钾等，部分患者因肝毒性导致治疗中断。
值得关注的是，60毫克组患者的肺功能指标，包括用力肺活量（FVC）显著改善，平均增加98.4毫升，与安慰剂组的轻微下降形成鲜明对比。特别是在未同时接受标准抗纤维化治疗的患者中，这一改善更加明显，FVC均值提升达到近188毫升，显示出Rentosertib对肺功能的潜在修复能力。除传统肺功能指标外，患者报告的咳嗽相关生活质量评分也显示出剂量相关的提升趋势。药代动力学分析表明，Rentosertib在体内具有良好的吸收和代谢特征，半衰期约为11小时，达稳态后的药物暴露量与剂量呈正相关，且较高剂量组的血浆药物浓度与肺功能改善密切相关。为了深入探究Rentosertib的作用机制和生物标志物响应，研究团队对不同时间点的患者血清蛋白组进行了全面分析。结果揭示，伴随治疗时间和剂量的增加，肝素结合蛋白COL1A1、纤维化相关蛋白FAP、纤维连接蛋白FN1以及金属蛋白酶MMP10等多种与纤维化密切相关的蛋白质表达明显下降，提示Rentosertib通过下调关键纤维化通路减缓肺组织的异常重塑。
此外，蛋白组学数据支持TNIK抑制剂介导的抗炎和抗纤维化效应，进一步增强了该药物作为IPF潜在治疗手段的科学基础。这项研究不仅验证了AI驱动药物发现的可行性，也展示了AI在加速临床药物开发方面的巨大潜力。传统药物研发周期长、成本高、成功率低，而Rentosertib从靶点发现到Ⅱa期临床试验的迅速推进，覆盖了药物设计、优化、前临床验证和早期临床评估全流程，充分体现了生成式AI在化学空间探索和临床策略制定中的创新优势。与此同时，该研究也指出了进—步临床开发需关注的安全性问题，尤其是与现有标准治疗药物联合使用的肝毒性风险。未来更大规模、跨地域的Ⅲ期临床试验将有助于验证Rentosertib的疗效和安全性，解答与其他抗纤维化药物联用的最优方案，以及进一步揭示其在慢性肺疾病治疗领域的潜力。展望未来，Rentosertib的成功为AI与生命科学深度融合提供了范例，昭示了个性化药物设计、精准治疗方案制定和医疗产业数字化转型的新方向。
随着AI算法不断进化，计算能力持续增强，未来更多高难度靶点和复杂疾病有望借助智能平台实现突破，为患者带来更为安全有效的治疗选择。综上所述，Insilico Medicine通过先进的生成式AI技术，成功开发出Rentosertib这一创新性TNIK抑制剂，首次人工智能全流程驱动的新药进入临床Ⅱa期试验并展示出积极的治疗信号，开创了特发性肺纤维化治疗的新路径，也为AI赋能药物发现树立了重要里程碑。该研究成果不仅显著推动了肺纤维化领域的治疗创新，也表明人工智能正在逐步成为药物研发和精准医学的重要驱动力。随着更多类似项目的推进和临床数据的积累，人工智能将在未来制药工业的革新中发挥愈加关键的作用，为全球患者带来福音。
