小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,简称SCLC)作为一种高度侵袭性的肺部肿瘤类型,以其快速生长、早期转移和高复发率著称,给患者带来了极高的死亡风险。尽管传统化疗和免疫疗法在一定程度上提高了临床反应率,但SCLC的长期生存率依旧不容乐观。近年来,科学家们在肿瘤微环境与肿瘤发展机制的研究中逐步揭示了神经系统与肿瘤之间的复杂互动关系。特别是神经元与肿瘤细胞之间形成的突触连接,作为一种全新且富有潜力的研究领域,已成为肿瘤生物学与神经生物学交叉的重要课题。最新研究显示,SCLC细胞能够与神经元建立功能性的突触结构,直接接收和响应神经递质信号,从而获得增殖的优势,这为深入探讨肿瘤-神经相互作用提供了革命性视角,也为靶向治疗开辟了新途径。 作为神经内分泌细胞起源的小细胞肺癌继承了部分神经元的分子和功能特征。
研究通过一系列体内基因插入突变筛选和跨物种基因组及转录组数据验证,发现大量涉及突触形成和谷氨酸信号传导的基因在SCLC肿瘤中呈现异常。这些基因包括神经突触黏附分子如NRXN1和NLGN1,信号传导基因如DCC和RELN等,它们既在小鼠模型也在人类肺癌样本中高频突变或存在表达异常,清晰地勾勒出SCLC与神经系统之间功能联系的基因基础。 免疫荧光染色和电子显微镜技术进一步证实,SCLC肿瘤中存在由神经元纤维穿插并与肿瘤细胞形成紧密接触的结构,尤其在早期及小型肿瘤中更明显。这些神经纤维携带谷氨酸递质的运输蛋白VGluT1等突触前结构标记,与肿瘤细胞内的突触后蛋白HOMER1共定位,表现出典型突触连接的形态特征。三维超分辨显微及扩容显微技术实现了单个突触成分的空间解析,发现神经元的突触前膜与肿瘤细胞膜间存在标准的突触间隙,突触前末端富含囊泡,支持神经递质的释放功能。 在功能层面,细胞共培养实验显示,SCLC细胞在神经元存在时展现出明显的电生理活动,能够接收由谷氨酸NMDA受体介导的兴奋性突触输入以及GABAA受体介导的抑制性输入。
通过全细胞膜片钳技术记录,目标肿瘤细胞表现出神经元刺激引发的突触后电流,且这种电流可被NMDA受体拮抗剂D-AP5和GABAA受体拮抗剂加巴喷丁有效抑制,证实了其真实的突触传递功能。利用光遗传学,人们进一步证实了通过光激活神经元能够诱发肿瘤细胞的同步响应,强化了肿瘤细胞接受神经信号的事实。此外,利用复旦病毒(RABV)单突触逆行标记技术揭示,神经元不仅与SCLC细胞形成结构性连接,且实现了功能性神经网络的整合,显示多种兴奋性和抑制性神经元均参与调控肿瘤微环境。 肿瘤-神经突触连接的存在不仅是结构性的,更重要的是其功能性表现。实验表明,当SCLC细胞与神经元共培养时,肿瘤细胞的增殖率显著提高。这种增殖促进作用部分依赖神经元的电活动,因为神经活动阻断剂TTX能够部分抑制这种增殖效应,但并非完全消除,提示存在电活动非依赖的辅助机制,例如神经营养因子或递质的旁分泌效应。
值得注意的是,所有主要SCLC分子亚型均能从神经元共培养中获益,而非小细胞肺癌细胞(NSCLC)对此反应则较弱,说明这一机制对SCLC具有特殊的生物学意义。 既然神经元-肿瘤的突触连接在SCLC的发生发展中发挥关键作用,针对参与这一过程的谷氨酸信号通路的药物治疗成为突破口。研究重点关注调节谷氨酸信号的受体,特别是编码代谢型谷氨酸受体8(mGluR8,基因名GRM8),该受体在SCLC中表达特异且带有功能障碍性突变,表明其活性抑制肿瘤发展。实验引入的GRM8激动剂(S)-3,4-二羧基苯基甘氨酸(DCPG)和抑制谷氨酸释放的FDA批准药物利鲁唑(Riluzole),在小鼠SCLC模型中显示出抑制肿瘤生长和延长生存期的效果,其中利鲁唑联合传统化疗表现出更为显著的治疗增效,展现出未来临床转化的可能性。 尽管迄今取得突破,但神经元与SCLC之间突触连接的完整机制仍在探索中。包括肿瘤细胞如何形成经受调控的突触后结构,如何选择和维持神经元连接类型,以及在肺组织中该机制对肿瘤发生初期的具体调控作用,都是未来重要的研究方向。
此外,不同神经递质系统的调控作用、神经胶质细胞和免疫细胞在此过程中的参与,以及肿瘤对神经系统的反馈调控,对全面理解肿瘤神经微环境的塑造至关重要。 总结来看,小细胞肺癌细胞显著地展现出神经元样的突触形成能力,并能从神经元的神经递质释放中获得生长促进优势。这一发现不仅挑战了传统对肿瘤微环境的认知,更开辟了从神经生物学视角理解和治疗癌症的新道路。未来,通过进一步剖析和干预肿瘤-神经突触连接,可能实现对SCLC治疗的质的飞跃,为患者带来真正突破性的疗法。 。
