有丝分裂作为细胞周期的重要阶段，确保了遗传物质准确且高效地传递给子代细胞。控制这一复杂过程的关键分子之一，便是环素依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinase，简称CDK）。CDK的活性在细胞内并非均匀分布，而是表现为高度的时空特异性，特别是在细胞核和细胞质之间存在显著差异。近年来，针对真核生物中CDK介导的有丝分裂的时空调控机制，尤其是以裂殖酵母为模式生物的研究揭示了许多核心原理，为理解细胞周期的全貌提供了新视角。传统观点普遍认为，CDK的激活最初发生于细胞质中的中心体（在酵母中对应为纺锤体极体，SPB），依赖于此启动有丝分裂。然而，最新研究通过精确的单细胞活性传感器与磷酸化组学分析表明，CDK在核内的激活先于细胞质，且两者的活性响应特点存在根本区别。
CDK在细胞核中表现出强烈的双稳态性质，这种特性使得细胞能够产生一种不可逆的有丝分裂开启信号，防止细胞在分裂过程中逆转至非分裂状态。这种双稳态伴随滞后效应，确保了有丝分裂过程中CDK活性状态的稳定维持，从而支持染色质凝缩、核膜变化与纺锤体组装等一系列核内事件。同时，核内CDK的活化还直接感知并整合DNA复制状态和损伤信号，作为基因组完整性控制的枢纽。相较之下，细胞质中的CDK活性则具有较低的门槛，可以迅速响应来自核内的激活信号，借助核出口途径将活化的环素-CDK复合物输送至细胞质，从而调控有丝分裂相关的胞质重构事件，如微管骨架的解聚与重组。核心调控环节包括Cdk1与其调节亚单位环素，尤以B型环素Cdc13及其融合构造物为代表，其活性受位于Cdk1 ATP结合位点附近的酪氨酸15残基（Y15）磷酸化修饰的严格调控。抑制性磷酸化由Wee1激酶介导，而激活性去磷酸化则通过Cdc25磷酸酶完成。
CDK不仅调控自身的活化状态，还通过正反馈（激活Cdc25）与双负反馈（抑制Wee1）形成复杂的调控回路，这些回路产生了CDK活性的急剧跃迁，推动细胞无可逆地进入有丝分裂。 利用先进的荧光传感技术，如基于核内信号转导模块设计的NucCDK传感器，以及检测细胞质内CDK活性的CytCDK传感器，研究人员首次同步监测到了单个细胞内两个区域的CDK活性动态，实验结果清晰显示核内CDK活性率先被触发，随后是细胞质区域的活性上升。这种时间上的脱节并非由于传感器转位速度的差异，而真实反映了CDK活化的时序性分布。此外，针对CDK活性反馈机制的分析表明，Y15磷酸化反馈通路是维持此时空稳定状态的关键因素，破坏此机制会导致核内外CDK活性失调，影响细胞周期的正常进行。值得关注的是，核内B型环素-CDK复合物的活化产生了一个高阈值，保证核内适当积累的活性才会触发有丝分裂的开启。随后，这些复合物通过与纺锤体极体相关的定位信号被部分转运至细胞质，引发低阈值的细胞质CDK活性激增，实现细胞周期过程的空间连续性。
特定的中心体定位突变，如环素Cdc13上的疏水基点突变（HPM），会阻断这一转运过程，导致细胞核和细胞质的CDK活性解耦，细胞质CDK活性受阻，提示中心体并非启动有丝分裂的“发令中心”，而是作为信号中继站协调核-质间CDK活性传播。这一发现颠覆了多年依赖中心体作为启动点的传统模型。进一步通过单细胞层面的相位空间图像分析揭示，核内CDK活性呈现出宽阔的稳态循环轨迹，反映出强大的双稳态及滞后特性，是典型的强鲁棒性生物振荡系统。而细胞质的轨迹较窄，说明其状态更易受到环素-CDK浓度波动影响，呈现出较低的稳定性。这不仅说明细胞核是保持有丝分裂高稳定性的“安全区”，也支持核-质间通过分子转运严格调节活性级联，减少有丝分裂中断的风险。 此外，这种时空分布模式使DNA的复制完整性和损伤控制能够直接影响CDK活性调节，提醒我们有丝分裂的启动紧密连结DNA状态，保证细胞周期的准确执行。
高浓度的细胞周期调控因子如Wee1和Cdc25在核内的富集，增强了这一控制层。细胞核因此不仅是遗传信息的载体，也是细胞周期推进的控制核心。 类似机制可能在高等真核细胞中保守存在。哺乳动物细胞中，B型环素与Cdk1复合物的核内积累和随后向细胞质的转运，被认为是核膜破裂以及有丝分裂启动的信号基础。与酵母不同，核膜破裂的开放型有丝分裂机制带来额外的空间调控层面，但根本的时空协调原则依旧相通。 当前研究通过创新设计的CDK活性传感器、细胞周期调控蛋白的荧光标记与动态成像技术，实现了前所未有的对细胞内CDK时空行为的可视化和量化，为揭示细胞周期调控网络的时空组织提供了新工具和思想框架。
未来，在人类细胞或癌症细胞中的扩展应用，将有助于深入理解细胞分裂异常与疾病发生之间的关联，指导细胞周期干预的药物研发。总之，环素依赖性激酶作为细胞分裂的“时空指挥官”，其活性在核与质间的分工与交流确保了细胞周期的高效和准确，为生命活动的有序进行保驾护航。
