随着人工智能技术的飞速发展，医学领域尤其是药物研发正迎来前所未有的创新契机。Insilico Medicine作为AI驱动药物创新的先行者，近期宣布由其利用生成式人工智能（Generative AI）设计的小分子抑制剂Rentosertib，新药相关研究已发表于顶级学术期刊《Nature Medicine》。该成果不仅彰显了AI在药物靶点发现及分子设计领域的突破，更彰显了其在治疗特发性肺纤维化（IPP）这一重大未满足医疗需求的肺部退行性疾病上的巨大潜力。特发性肺纤维化是一种进展迅速的肺间质疾病，目前尚无可逆转的有效治疗手段，患者预后较差，迫切需要创新疗法。Rentosertib首次将靶点TNIK（Traf2-和Nck-相互作用激酶）定位为治疗IPF的新途径，同时具备小分子药物的特性，展现出成为IPF领域未来突破性治疗方案的希望。数据来源于一项多中心、双盲、随机对照的IIa期临床试验，研究了不同剂量的Rentosertib在IPF患者中的安全性、耐受性及初步疗效。
患者随机分为每日一次30mg剂量、每日两次30mg剂量、每日一次60mg剂量及安慰剂组，治疗周期为12周。主要观察指标为出现治疗期间不良事件的患者比例，结果显示所有剂量组与安慰剂组发生率相近，提示较好的安全性。少数治疗相关严重不良事件（SAEs）主要为肝脏毒性及腹泻，且大多与标准抗纤维化药物（SOC）联用有关。值得关注的是，60mg每日一次剂量组患者的肺功能测量指标强制肺活量（FVC）较基线显著改善，平均增加约98毫升，相较于安慰剂组的肺功能下降趋势表现出积极转变。更值得一提的是，未同时使用现有抗纤维化疗法的60mg剂量组患者显示出更显著的疗效提升，提示合理药物组合或许能优化治疗效果。靶点TNIK作为Wnt/β-连环蛋白信号通路的重要调控因子，参与调节多条与纤维化进程相关的信号路径，包括细胞增殖、炎症及胶原蛋白沉积。
利用人工智能驱动的生成化学方法，Insilico Medicine快速筛选并设计出高亲和力且选择性良好的TNIK小分子抑制剂，极大缩短了从靶点确认到临床候选药物的研发周期。前期的零期和一期临床研究进一步验证了Rentosertib在健康人群中的安全性及药物动力学特征，奠定了后续临床推广的基础。临床试验中，药代动力学数据显示药物达到稳态用药浓度较快，半衰期适中，无明显累计性毒性，支持其每日给药的可行性。此外，通过对患者血清蛋白组进行多时点分析，研究团队发现Rentosertib治疗引起多种与肺纤维化相关蛋白的表达显著下降，例如COL1A1、MMP10、FAP等关键纤维化标志蛋白，进一步验证了其以靶向机器人TNIK影响IPF病理过程的机制学合理性。这种蛋白表达谱的变化不仅佐证了药物的作用靶标，也为未来可能的生物标志物筛选和疗效预测提供了数据支持。尽管临床试验规模较小且随访时间有限，结果仍为Rentosertib的安全性和潜在疗效提供了良好依据，同时进一步证实了AI技术在药物研发领域的实际应用价值。
现有特发性肺纤维化治疗药物如尼达尼布（Nintedanib）和吡非尼酮（Pirfenidone）主要延缓病情进展，难以根治或显著改善肺功能。Rentosertib作为第一个直接靶向TNIK的小分子药物，则有望从根本机制上影响纤维化发展路径。Insilico Medicine的这项研究亦带来了对药物开发流程的深刻启示。传统药物研发周期漫长，成本高昂，而人工智能的引入使得靶点发现、药物筛选与结构优化等关键环节实现高度自动化与智能化，大幅提效减耗。Rentosertib项目整体从靶点发现到完成早期临床试验仅用时不到三年，显示了AI技术驱动的新药开发方式对传统范式的颠覆作用。对于患者和医疗行业而言，这意味着更多创新疗法将更快速地进入临床，满足尚无有效治疗的疾病需求，提升公共卫生水平。
与此同时，研究团队也强调了下一步工作的方向，包括扩大临床试验规模、延长疗程观察以及深入研究Rentosertib与现有治疗药物的药物相互作用以及长期安全风险。多中心国际合作也将助力验证这一创新疗法在不同人群中的广泛适用性。Rentosertib的成功标志着AI技术从理论走向临床实际应用的关键里程碑，推动了个性化治疗和精准医疗的发展前景。总之，Rentosertib作为首款生成式AI发现与设计的TNIK抑制剂，在治疗特发性肺纤维化领域展现出临床安全性和初步疗效，开启了利用人工智能深度挖掘疾病机制并设计针对性疗法的新篇章。未来随着更多数据的积累和技术的成熟，有望为肺纤维化患者带来真正改变病程的治疗新选择，同时为药物研发过程注入全新动力，跨越传统瓶颈，迈向更加高效精准的医疗新时代。
