随着全球人口老龄化问题日益突出，延长健康寿命及提升老年生活质量成为公共卫生和医学研究的重点。老龄化不仅带来慢性疾病负担加重，也对医疗资源和社会保障体系形成巨大挑战。在众多针对老龄健康管理的研究中，糖尿病药物二甲双胍因其可能具备的抗衰老潜力广受关注。尤其是在2型糖尿病患者中，二甲双胍与传统磺脲类药物对延缓衰老及促进极端长寿（即存活至90岁及以上）的影响备受科学界关注。近期一项基于美国妇女健康倡议（Women's Health Initiative，简称WHI）数据的目标试验仿真研究，系统比对了二甲双胍与磺脲类药物对女性糖尿病患者极端长寿率的影响，为我们理解这两类药物在抗衰老道路上的不同提供了新视角。二甲双胍作为2型糖尿病一线用药，凭借其能调节胰岛素信号、降低氧化应激和炎症反应等多重作用机制，被视为有潜力的“抗衰老药物”，在基础生命科学研究中显示出其可能延长动物的寿命及改善健康寿命指标。
不过，临床层面其具体对极端长寿的作用尚无定论。相比之下，磺脲类药物虽被广泛使用于糖尿病管理，但其长远影响则较为复杂，部分研究甚至对其安全性及与年龄相关疾病风险的关系表达了担忧。因此，明确比较两者对长寿的影响不仅有助于优化糖尿病个体化治疗方案，也为开发抗衰老干预策略提供有力证据。在这项基于WHI的研究中，研究者采用目标试验仿真框架，将随访超过30年的观察数据用于模拟随机临床试验，采用倾向评分匹配技术最大限度平衡两组治疗人群之间的基线特征，以减少偏倚和混杂影响。该研究聚焦于年龄60岁及以上的女性新诊断2型糖尿病患者，首次使用二甲双胍单药治疗与磺脲类单药治疗作为比较，两组均无使用其他降糖药物史。结果显示，二甲双胍组患者死亡率显著低于磺脲类组，且二甲双胍使用者达到90岁及以上的极端长寿比例明显更高。
具体来看，二甲双胍治疗组每100人年死亡率约为3.7，而磺脲类组约为5.0，调整后风险降低达30%，呈现出长期生存优势。值得注意的是，尽管该研究采用了严格的统计方法来模拟随机对照试验，但由于其观察性设计，结果仍存在残余混杂的可能，无法确定二甲双胍对极端长寿的因果关系。二甲双胍通过多条分子通路实现其潜在的抗衰老效应。它能降低胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的信号传导，抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）通路，同时激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），这些通路均与细胞代谢调节和衰老过程密切相关。二甲双胍还能减少反应性氧种的产出，减轻氧化损伤，促进自噬以及延缓细胞衰老。此外，它对FOXO3基因的激活作用也被认为与寿命调控密切相关。
多项动物研究佐证了这些机制在延长寿命、改善健康状态方面的潜力，但不同研究结果存在一定差异，说明其抗衰老作用存在种属及启动时机的复杂影响。磺脲类药物主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖水平，但其对衰老相关通路的影响较少被报道。部分研究提示磺脲类药物可能与心血管事件和某些年龄相关疾病风险增加有关，部分原因可能是其诱发低血糖反应的风险较高，进而影响患者整体健康状态。针对二甲双胍与磺脲类药物的生存分析显示，采用二甲双胍治疗的老年女性糖尿病患者，不仅死亡风险降低，且其死亡原因中非心血管疾病的比例相对较高，提示其可能对多种慢性疾病有保护作用。该研究也通过多种敏感性分析验证了结果的稳健性，如排除前两年内死亡的个体依然显示二甲双胍组生存优势，表明早期死亡并非混杂主要因素。此外，调整区域和收入水平等社会经济变量后，二甲双胍优势虽有所减弱，但仍具有统计学意义，增强了结果的说服力。
这些发现对临床实践具有深远意义。首先，对于年长糖尿病患者的药物选择，二甲双胍相较磺脲类药物不仅在控制血糖方面具有优势，更可能带来延长寿命的潜在好处。其次，从公共健康角度看，推广合理使用二甲双胍或有助于缓解长寿相关的医疗负担，提升老年人群的生活质量。最后，这些数据为将来设计随机对照试验评估二甲双胍作为抗衰老药物的效果奠定了基础，例如正在筹备中的“用二甲双胍延缓衰老的目标试验”（TAME试验）即是基于类似科学假设，旨在验证二甲双胍是否能延缓多种与年龄相关的慢性疾病的发病及死亡。尽管如此，当前研究仍存在一定局限。研究对象仅限于60岁以上女性，尚不清楚其结果对男性及较年轻人群的适用性。
糖尿病诊断主要依赖自我报告及药物清单，存在一定误差可能。缺乏详细的糖尿病严重度指标（如糖化血红蛋白水平）及药物剂量信息，可能导致一定程度上的混淆。未来研究需要涵盖更广泛人群，并结合更完整的临床指标，进一步明晰二甲双胍的抗衰老潜能。此外，二甲双胍的药物依从性、治疗期间的调整及合并用药情况等，也需在未来的设计中加以控制。总结来看，基于大规模长期随访数据的目标试验仿真结果表明，二甲双胍在老年糖尿病女性中，与磺脲类药物相比，显著降低了在90岁之前的死亡风险，呈现出延长极端长寿的潜力。此发现为二甲双胍的抗衰老及寿命延长作用提供了强有力的流行病学支持，也为糖尿病药物的临床选择提供了参考价值。
未来需结合更多人群数据和随机临床试验验证，以全面评估二甲双胍在健康老龄化和延年益寿领域的应用前景。随着精准医学和老年医学的发展，利用现有药物延缓生理衰老与相关疾病，将成为推动公众健康和医疗成本控制的重要战略方向。
