肝素是一种人体内自然存在的抗凝剂,作为血液凝固系统的重要阻断剂,在医学领域,尤其是内科治疗中占据核心地位。肝素主要是由未分馏的高分子量肝素(UFH)构成,其分子链上含有氮和硫的多糖基团,主要由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸构成。天然肝素主要存在于肥大细胞中,能与抗凝血酶III(AT3)结合,从而有效抑制多种凝血因子的活性,防止血栓生成。肝素的分子量在4000至40000道尔顿之间不等,中等约为16000道尔顿。目前,临床上使用的肝素主要来自猪的小肠粘膜,是通过提取天然材料制备的一种注射用的药剂。值得注意的是,肝素无法通过胃肠道吸收,因此其给药途径主要为皮下(sc)或静脉注射(iv),而大众熟悉的肝素膏剂并没有抗凝效果,仅适合局部外用。
肝素的抗凝作用机制主要依赖于它强烈的阴离子特性,使其能与抗凝血酶III形成复合物,有效地抑制凝血酶(因子IIa)以及因子IX、X、XI和XII的活性,阻断凝血级联反应,从而实现抗凝。除抑制血液凝固外,肝素-抗凝血酶复合体还能抑制蛋白酶Kallikrein的活性,降低补体系统中膜攻击复合物(MAC)的作用,显示其在免疫调节中的潜在效果。此外,肝素的作用可通过其特有的五糖序列进行模拟合成,现代医药工业也因此开发出了多种衍生产品。 肝素在临床上的适应证非常广泛,主要针对需要抗凝治疗但不适宜或不能使用其他抗凝药物的患者。例如,在围手术期和术后预防静脉血栓形成(DVT)方面,肝素发挥了重要作用。治疗方面,它用于深静脉血栓及肺栓塞的治疗,有效阻止血栓进一步扩展。
对于动脉栓塞的管理,肝素亦是常用选项。体外循环过程中,如血液透析时,肝素被作为抗凝剂来防止管路凝血。对于严重的弥散性血管内凝血(DIC),肝素用于控制病情发展。此外,肝素辅助溶栓治疗和急性心肌梗死的管理中也具有显著作用。 肝素的给药方式包括静脉滴注和皮下注射。静脉给药适用于需要快速起效的患者,比如人工心脏瓣膜患者、大面积肺栓塞患者及需要紧急抗凝的情况。
皮下注射更常见用于预防性给药,通常为每日两到三次,根据体重酌情调整剂量。对于超过65公斤体重的患者,皮下注射剂量通常增加50%以保证有效血药浓度。皮下注射后约两小时达到治疗水平,抗凝作用持续约十小时。肝素治疗期间,常用部分凝血活酶时间(PTT)监测治疗效果,目标是使PTT达到正常值的两倍以上,以确保足够的抗凝状态并避免出血风险。常用的肝素输注方案为初始5000国际单位的静脉推注,随后将25000单位肝素溶解在50毫升0.9%氯化钠溶液中,按每小时2.8毫升的速度持续滴注,根据PTT变化调整剂量。儿童患者则根据体重和具体情况给予较低剂量。
肝素的用药调整极其重要。PTT测定结果能指导剂量的增加或减少。例如,当PTT值低于35秒时,需要给予较大剂量的肝素补充以提高抗凝效果;而当PTT超出90秒时,则应暂停肝素输注并逐渐降低剂量,以防止出血事件。对于预防目的的低剂量皮下注射,常规PTT监测通常不需要,但应在治疗开始的前十天内持续监测血小板计数,以防止罕见但严重的肝素诱发免疫性血小板减少症(HIT)。HIT可分为类型一和类型二,前者表现为轻度暂时性血小板减少,一般无需停止肝素治疗;后者是由抗体介导的严重血小板减少,伴随血栓形成风险显著增加,一旦诊断确立,应立即停用肝素,以免引发致命性并发症。 在抗凝桥接治疗中,肝素相较于低分子量肝素(NMH)具有明显优势,主要因为其剂量可以通过PTT精准调整,且可用抗毒素药物鱼精蛋白完全拮抗。
在肾功能不全患者中,肝素的使用也更为安全。比如需要围手术期免疫调节的抗凝患者,从华法林(Marcumar)过渡到肝素治疗,肝素的可控性保证了安全性。 肝素虽效果显著,但存在一定的禁忌症和不良反应。急性出血、肝素过敏、血小板减少尤其是HIT II、严重血小板减少症、明显出血倾向、临床妊娠早期的流产风险、脊髓麻醉局部区域操作等是使用肝素时必须回避的情况。此外,正在使用的其他抗血小板或抗凝药物,如阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝药、纤溶剂以及非甾体类抗炎药等可能加重肝素的出血风险。与碱性药物如三环类抗抑郁剂、抗组胺药、奎宁的联合应用,可能通过盐形成导致彼此疗效下降。
另外,使用硝酸甘油静脉输注时可能出现肝素抗凝效能减弱,停用后PTT容易突然升高,须密切观察。还有,许多药物对血清钾水平有影响,联用时需严密监控,以免诱发高钾血症。 肝素在药物开发史上具有重要地位。它最初于1916年由医学生Jay McLean从犬肝中分离出来,1936年开始首次用于临床。世界卫生组织在1947年制定了肝素的国际标准,1967年开始广泛标准化使用。肝素的生产主要基于猪小肠粘膜,现代制药公司不断研发改良,确保其质量及纯度。
在2012年,德国等国家尚有生产肝素的本土企业,以确保供应链的安全与稳定。近些年,肝素相关的质量事件强调了监管的重要性。 综上所述,肝素作为一种经典而有效的抗凝药物,在预防和治疗血栓系统疾病中不可或缺。精准应用肝素能有效预防血栓形成、降低并发症风险,提升患者的治疗安全。医务人员应深入了解其药理特性、剂量调整策略及潜在风险,合理监测患者状况,避免严重不良反应。患者在使用肝素过程中需遵循医嘱,定期监测血液相关指标,配合医生进行治疗调整。
随着医学科学的发展,肝素相关的研究与应用将更加完善,为血液系统疾病的管理提供坚实保障。 。
