生物膜是细菌等微生物在表面形成的复杂多细胞群落，附着于医疗器械、工业设备及环境表面，给公共健康和产业造成了严重的挑战。传统依赖抗菌剂或药物的防控手段面临着耐药性上升及疗效下降的问题，因此如何通过材料表面的物理结构控制细菌的附着与生物膜的形成成为当今科学家关注的焦点。近期一项突破性的研究结合了高通量筛选与机器学习技术，揭示出微观地形对细菌行为的深刻影响，并成功发现了一系列能够有效抑制生物膜形成的微观地形结构，为设计新型抗菌表面提供了重要指导。研究采用TopoChip微阵列技术，将2176种独特的微米级几何图案压印于多种聚合物基材表面，模拟不同大小、形状和间距的微型凸起结构。这些微结构主要由三角形、圆形和矩形三种基本形状随机组合而成，创造出丰富多样且数学定义的微地形库。在统一的化学组成和处理工艺控制下，细菌对表面结构的反应被准确捕捉和量化。
通过对两类临床相关细菌——革兰氏阴性兼具鞭毛运动的铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和革兰氏阳性非鞭毛葡萄球菌（Staphylococcus aureus）——的附着实验，研究团队发现微观地形对这两种形态和运动方式截然不同的细菌均表现出明显的影响力。绝大多数经筛选的微地形相比于平坦表面显著降低了细菌的初期附着量，有效抑制了后续的生物膜形成过程。特别是部分微地形将细菌附着减少了多达15倍，显示了极具潜力的抗生物膜活性。为了深入理解微地形的设计特征与抗菌活性之间的关系，研究团队结合了机器学习中的随机森林算法与SHAP值解释方法，对数百个描述微地形的参数进行了筛选和建模。结果表明，微地形特征的覆盖面积、最大内切圆半径和特征尺寸是预测细菌附着水平的关键指标。合理控制这些参数，可设计出低附着、高效抗生物膜的表面结构。
其中，当整体表面覆盖率介于0.4至0.6之间，且特征间隙半径小于3微米时，细菌附着显著受抑，形成了普适的设计范式。与之前提出的工程粗糙度指数相比，机器学习模型基于具体几何描述的预测准确度更高，为未来定制化抗菌表面设计奠定了坚实基础。实验还表明，这些微观地形的抗菌效果在不同生长条件、材料化学类别及表面朝向下均保持稳定，不受流体动力学和重力方向影响，展现出极佳的通用性。多种医学相关病原菌，包括铜绿假单胞菌、变形杆菌（Proteus mirabilis）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）及金黄色葡萄球菌等，对这些抗附着微地形均表现出一致的敏感性，显示广谱抗菌潜力。视频单细胞追踪实验揭示，铜绿假单胞菌在抗附着微地形表面表现出独特的运动行为，细胞被局限于狭窄的通道内呈线性方向游动，活跃细胞数量明显少于平面或促附着结构上。细胞附着初期呈显著的动力学差异，预示未来可基于运动行为预测生物膜发展趋势。
进一步的遗传学研究发现，影响表面感知的鞭毛（fliC基因）和Ⅳ型菌毛（pilA基因）缺失并未使细菌在抗附着微结构上生物膜形成，说明运动结构本身并非唯一决定因素。常规的细胞内第二信使c-di-GMP信号路径及其调控的wsp系统变化也未显著改变抗附着特性。更为关键的是，研究指出细菌通过群体感应（QS）系统调控的表面活性剂核糖脂（rhamnolipids）生产，是控制其在抗附着微地形上附着的核心因素。缺失rhlA基因使细菌失去核糖脂合成能力，导致即使在抗附着地形上也能形成生物膜；反之，外源添加核糖脂或通过遗传互补恢复相关基因，均可显著抑制生物膜生成。这项发现支持了一种基于“自润滑”作用的假说：当细菌被限制在微地形狭缝中时，局部群体感应信号迅速增强，诱导早期核糖脂分泌，通过降低细菌与表面的粘附力，阻止了不可逆附着和生物膜的成熟。抗附着微地形在小鼠异物体感染模型中同样表现出优越的生物膜抑制能力，有效防止铜绿假单胞菌的体内定植。
重要的是，宿主蛋白质的沉积和免疫细胞的参与并未削弱其抗菌性能，反而可能促进了特定微地形侧的细胞迁移，显示出调控宿主-菌群互作的潜力。整体来看，这项研究通过组合式微地形设计与先进的机器学习分析，不仅揭示了微结构控制细菌附着的关键机制，还系统地验证了抗附着微地形的广泛适用性和生物医学应用前景。相比传统抗菌涂层或化学改性策略，微观地形调控免疫和细菌行为的物理方法，为医疗器械表面改性提供了创新思路，兼具长效性、安全性与耐受性。未来，将这些设计原则整合至临床材料制备流程中，预期可大幅降低植入设备相关感染率，缓解抗生素耐药危机。随着纳米制造技术和高通量筛选方法的发展，微观地形赋能的生物功能材料正迎来快速发展阶段，有望应用于智能传感器、生物反应器及环境治理等多个领域。深入解析细菌如何感知并响应复杂微地形的分子机制，将有助于设计更精准的抗病原微环境，开辟抗生物膜研究与临床转化的新天地。
总体而言，这项整合了物理、化学与生物学多学科前沿的研究，为抗生物膜材料的发现和设计树立了新的标杆，对推动医疗植入物防感染技术的升级具有深远意义。
