近日发表在权威期刊Cell的一项研究引起科学界与大众的广泛关注。中国科学院团队通过基因编辑增强人源干细胞内FOX O3蛋白的功能,构建出所谓的"抗衰老、抗衰竭"干细胞(简称SRCs),在老年猕猴体内进行系统性输注治疗,结果在认知功能、组织结构和分子标志物等多方面出现显著改善。这项工作不仅在模式动物之外首次展示了干细胞方向的全身性"逆龄"证据,也为未来人类临床试验提供了关键的生物学依据(Lei et al., 2025, Cell)。 研究原理与设计 研究以FoxO3这一与寿命和抗逆境密切相关的转录因子为切入点。FoxO3在多种生物体中参与细胞应激反应、DNA修复、抗氧化和代谢稳态等过程,被视为"长寿基因"之一。研究团队通过基因编辑手段构建了FOX O3的变体,使其更易滞留于细胞核内,从而增强对保护性基因的转录调控能力。
研究中比较了三类处理:生理盐水(对照)、未经改造的野生型干细胞(WTCs)和基因编辑后的抗衰干细胞(SRCs)。 动物模型采用了螃蟹食猕猴(cynomolgus macaques),按照年龄分为四组,其中最年长组(A4,等效人类约57-69岁)为主要研究对象。A4组的猕猴分别接受生理盐水、野生型人源干细胞或SRCs的静脉输注,给药频率为每两周一次,持续44周,约相当于人类3年的时间长度。研究同时进行了多模态随访,包括行为学测试、磁共振成像(MRI)、组织学评估和全身61个组织的转录组分析。 主要发现:认知与大脑结构的改善 在行为学方面,研究使用了广泛应用于灵长类动物的视觉记忆测试(WGTA)。在该测试中,SRCs处理的老年猕猴在短延迟记忆任务中的准确率显著高于生理盐水组,而野生型干细胞组并未显著优于对照组。
这表明SRCs能够在体内发挥比普通干细胞更强的神经保护或再生作用。 影像学分析显示,SRCs处理后老年猕猴的脑体积萎缩有所缓解,脑区间的结构连接性恢复到更接近年轻组的模式,特别是与工作记忆相关的前额叶皮层等区域。这些结果支持SRCs在减缓或逆转神经退行性变化方面具有潜在效果,同时组织学观察显示神经元突起延长以及与阿尔茨海默病相关的病理蛋白(如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau)的减少。 全身组织年轻化与分子证据 研究团队对来自10个生理系统共61个组织的转录组进行了比较分析。结果显示,SRCs能够恢复超过54%的与年龄相关的基因表达改变,而野生型干细胞仅恢复约31%。在SRCs干预下,海马、输卵管、结肠等组织表现出更明显的"年轻化"基因表达谱。
影像学和组织学证据进一步支持了基因层面的结论,例如肺和心脏的血管化改善、主动脉壁增厚的减轻、肾脏与脑组织的病理钙化减少等。 骨骼健康方面,微CT成像显示SRCs组与年轻猕猴更为相似,老年对照组出现明显的牙槽骨和颌骨骨量流失,而SRCs输注后骨量减少得到明显缓解,提示对骨质疏松样病理可能具有保护作用。 衰老生物标志物的改变:炎症与细胞衰老 慢性低度炎症和细胞衰老是公认的衰老驱动因素。研究以SA-β-Gal染色作为组织中衰老细胞的标志,发现SRCs处理能显著减少脑、心、肺等组织中的衰老细胞数量,接近年轻动物的水平。同时,炎症标志物与DNA损伤指标也有所下降,提示SRCs可能通过抑制炎症环境和促进受损组织修复来减缓衰老相关病理。 安全性与潜在风险 在为期44周的随访期间,研究未报告严重的不良事件,例如免疫排斥反应或可检测的肿瘤形成。
文章指出SRCs在构建设计上兼具肿瘤抑制特性,但研究作者同时强调长期安全性仍需更长期与更大样本的观察。在将动物试验结果向人类转化的过程中,肿瘤风险、细胞命运追踪、免疫相容性以及干细胞可能引起的异位分化等问题都需要被严格评估并通过监管体系审查。 与现有抗衰策略的比较与互补性 当前抗衰研究领域涵盖代谢干预、基因调控、清除衰老细胞(senolytics)和干细胞再生等多条路线。SRCs的优势在于从"修复与替换"角度直接补充具备抗应激能力的再生细胞,从而在受损组织内发挥长期的支持作用。与单纯清除衰老细胞相比,SRCs既能减少促炎性衰老细胞,也能为组织提供功能性细胞,从而在短期与长期上可能都具有互补效果。未来,联合使用干细胞疗法与其它策略(如senolytics、代谢干预或抗炎治疗)可能会产生协同效应。
科学与伦理层面的思考 将此类干细胞疗法从灵长类动物推广到人类临床,需要兼顾科学谨慎与伦理审慎。尽管灵长类动物数据比啮齿动物更具参考价值,但人类的异质性更大,长期效果和罕见不良反应只有在大型、长期随访的人体试验中才能被充分揭示。伦理上需确保志愿者完全知情并明确风险,同时需建立完善的监管与质量控制体系保证细胞来源、安全性与可追溯性。由于该研究使用了人源干细胞并涉及基因编辑,合规性、伦理审批及公众透明沟通尤为重要。 未来研究方向 未来研究需要回答的关键问题包括:SRCs在不同给药方案(剂量、频率、给药途径)和不同年龄阶段的疗效是否一致;SRCs在遭遇急性损伤或慢性病变时的修复能力如何;SRCs的长期生存、整合与功能维持情况;以及是否存在潜在的副作用或延迟性风险。此外,研究者应开展更严格的肿瘤发生监测和免疫原性评估,并探讨如何通过细胞工程、免疫调节或携带安全开关等技术降低风险。
对公众与临床的意义 这项研究为干细胞抗衰领域提供了令人期待的证据:通过改造关键的抗逆转录因子,可以显著提升干细胞在老化环境中的存活与功能,进而在多个器官系统层面诱导年轻化样改变。然而,科学界也应避免过早作出夸大宣传或临床推广。对于普通公众和患者来说,当前最重要的是理解这类治疗仍处于早期阶段,任何基于动物试验的疗法要进入人体临床试验并取得确切安全性与效果数据之前,都不应作为常规医疗手段使用。 结语:希望与谨慎并存 中国科学院团队关于SRCs在猕猴中逆转多项老化迹象的研究,为抗衰老研究提供了一次重要的里程碑,证明通过提高干细胞对衰老微环境的耐受性,可以实现宏观功能和分子层面的显著改善。尽管结果令人振奋,但从灵长类动物到人类临床的转化仍需时间、更多验证以及严格监管。未来几年内,随着更多重复性研究、长期安全性数据以及早期人体试验的推进,我们或将更清晰地看到这类干细胞疗法在抗衰老和延缓慢性退行性疾病方面的真实潜力。
参考文献:Lei J., Xin Z., Liu N., et al. Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates. Cell. 2025. DOI:10.1016/j.cell.2025.05.021。 。
