烟曲霉(Aspergillus fumigatus)是引发人类侵袭性真菌感染的重要病原体,负责约65%的侵袭性曲霉病,尤其严重影响免疫系统受损者。侵袭性曲霉病的致死率高达50%,说明其致病机制复杂且难以控制。近年来,科学家们逐步发现真菌寄生病毒,即真菌病毒(mycoviruses),在调节真菌生理特性及致病能力中扮演着重要角色。最新发表的研究聚焦于烟曲霉中的一种特定双链RNA病毒 - - AfuPmV-1M,揭示了这种病毒如何促进真菌的适应性和增强其致病能力,为真菌病理学研究注入了新的活力。传统上,真菌被视为单独的病原体,但越来越多证据表明,它们本身也可以被病毒感染,这些病毒对真菌宿主的生理状态产生或正面或负面的影响。以往研究多集中于植物病原真菌中的真菌病毒,但对人类致病真菌中真菌病毒的研究仍较为匮乏,特别是对病毒如何影响真菌在哺乳动物中的致病过程机理鲜有系统性报道。
烟曲霉Af293菌株自肺部患者中分离,天然携带AfuPmV-1M病毒,该病毒属于多节段双链RNA病毒家族,含有五个开放阅读框(ORF)。研究采用病毒携带菌株、病毒清除菌株及病毒重新感染菌株三种对比模型,细致分析病毒对真菌形态、生理及致病性的影响。研究显示病毒感染状态下的烟曲霉在多方面表现出优势。首先,病毒提高了真菌的有性和无性繁殖能力,特别是影响分生孢子形成和黑色素产量。病毒清除菌株表现出分生孢子生成减少、黑色素合成降低的表型,这种黑色素是已知的防御元素,能抵御环境压力及宿主免疫攻击。黑色素的增加不仅使真菌颜色加深,也增强了其在恶劣环境下的存活能力,间接提升了其致病潜力。
其次,病毒感染的真菌对多种应激环境表现出更强的耐受性。烟曲霉作为一种兼性腐生菌,常生存于复杂且充满压力的土壤和堆肥环境,面临温度惊变、渗透压及氧化应激挑战。AfuPmV-1M病毒感染菌株在高温、强氧化剂、高渗透压及酸碱极限条件下均表现出更好的生存力。这种优势与病毒激活时对宿主RNA代谢及应激相关蛋白表达的调节密不可分。实验数据表明,病毒可诱导宿主RNA聚合酶III活性,增加多种小非编码RNA及转运RNA的表达水平,这不仅有助于病毒复制,也可能通过调节宿主细胞内转录翻译机制,提高宿主的应激适应力。蛋白质组分析揭示,病毒感染菌内应激颗粒蛋白质明显丰富。
应激颗粒是细胞应对逆境、调节翻译动态的重要调控单元,其增强形成帮助细胞在逆境中存活。Pab1蛋白作为应激颗粒标志物在病毒感染真菌中表达升高,经热激处理后形成的应激颗粒数量和强度显著高于病毒清除菌株。这种病毒诱导的应激颗粒形成机制,是病毒与宿主相互作用中提升真菌耐受性的关键环节。进一步检测表明病毒感染菌株中抗氧化相关蛋白如硫氧还蛋白显著上调,该蛋白在抵御氧化损伤与维持细胞稳态方面功能关键。基于这些内在的改造和调控,携带AfuPmV-1M病毒的烟曲霉不论在自然环境还是宿主体内均具备更强的竞争力。在动物模型中,病毒感染的烟曲霉表现出对免疫细胞的更强抵抗力和致病能力。
在免疫健全小鼠中,感染携带病毒的菌株导致严重肺部组织损伤,炎症反应显著增强,死亡率远高于病毒清除菌株。具体机制方面,病毒感染真菌的分生孢子在肺部被中性粒细胞吞噬后存活率更高,表明病毒介导的适应性赋予真菌逃避免疫细胞杀伤的能力。这种迹象揭示病毒不仅增强真菌的环境生存能力,同时增强其在宿主体内的致病性,加重疾病进程。值得注意的是针对病毒的抗病毒药物治疗展现了有效缓解致病性的潜力。使用核苷类似物利巴韦林处理感染小鼠显著提高存活率,并降低肺部真菌负荷和病毒载量。虽然利巴韦林对真菌无直接抑制作用,且病毒清除菌株治疗效果不受影响,但对病毒感染菌株的抗病毒治疗减少了病毒复制,间接抑制了真菌致病性。
该发现首度确证通过针对真菌内病毒的治疗策略,可控减真菌致病性的概念,开辟了抗真菌治疗的新方向。研究还强调真菌与其寄生病毒之间的共同进化关系。AfuPmV-1M病毒与宿主烟曲霉显然经过长期共适应,实现了共生互惠。病毒通过增强宿主的应激响应和生殖能力,提升整体生存竞争力,实现自身的遗传传递和延续。同时宿主也借助病毒的功能优势,提高对恶劣环境及宿主免疫压力的适应,提升致病潜力。该关系说明探索真菌致病机制不能孤立于真菌本身,必须联结其内共生病毒的影响,才能全面揭示病原真菌的多层次调控网络。
未来视角上,真菌病毒的检测及分型将成为感染诊疗的重要内容,有助于精准预测真菌感染的侵袭性和预后。同时针对病毒的药物开发或可作为传统抗真菌药物的辅助治疗,助力解决耐药及治疗难题。值得进一步探讨的方向还包括病毒通过何种分子机制调控宿主基因表达及免疫逃逸,外加不同菌株和病毒变异的影响差异。有必要扩大临床和环境株的研究样本,评估该病毒在自然群体中的分布与多样性,以理解病毒与宿主间的复杂共生图谱和生态适应策略。总之,AfuPmV-1M这一烟曲霉内在双链RNA病毒代表了一类重要的真菌病毒,它不仅影响真菌的生理和发育,还通过多层次调控增强真菌对环境和宿主免疫的适应能力及致病性。它的发现改变了我们对真菌致病性相关因素的理解,并带来了新的治疗理念和研究方向。
在全球范围内,随着免疫缺陷人群持续增加,真菌感染防控成为日益严峻的公共卫生问题,深入理解真菌病毒的作用机制以及开发针对病毒的治疗手段,无疑对提升侵袭性真菌感染的诊疗效果具有重大意义。 。
