当今生物技术与化学科学的结合正推动新一轮工业绿色转型。在生物体内融入非天然化学反应，尤其是兼具生物相容性且能够与微生物代谢活动协同的反应，成为拓展合成生物学功能的重要策略。大肠杆菌，这一经典微生物模型，近日被科学家们用于实现一项突破性化学转化——生物相容性Lossen重排反应。Lossen重排作为经典有机合成中的官能团转换反应，传统上依赖热或金属催化，能够将活化的酰羟肟酸酯转变为初级胺。然而，将如此“无生命”的有机反应成功整合到活细胞中，乃至直接催化于活细胞代谢体系之中，实属化学生物技术领域的重大创新。该反应由Nick W. Johnson及其团队首次报道，突破了以往不能在生物环境中进行类似无酶化学反应的限制，实现了Lossen重排的生物相容性催化，且直接应用于大肠杆菌中。
研究显示，该反应在中性磷酸盐缓冲体系下进行，磷酸盐充当催化剂，促进从酰羟肟酸酯向对应初级胺的转换过程，与细胞生长未产生毒副作用，证明了其对微生物生理活性的兼容性与安全性。更有趣的是，科学团队利用经过基因组改造、对5-氨基苯甲酸（PABA）缺陷的启动子（auxotroph）大肠杆菌，通过Lossen重排原位产生必需代谢产物PABA，从而实现细胞生长的人工调控。这种以化学合成反应辅助调节微生物营养需求的策略，不仅为细胞代谢网络注入了新功能，也为设计智能生物工厂铺平了道路。Lossen重排底物的合成路线同样非常有实际意义。研究团队创新性地以废弃聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）塑料瓶为原料，经水解获得对苯二甲酸，再经过两步化学转化制备成Lossen重排底物，实现了塑料废弃物向高价值生物合成底物的转化。这不仅体现了化学与生物技术的交叉融合，也对塑料循环利用和环境污染治理提供了全新思路。
以此为基础，研究展示了该微生物系统在多样化生物催化反应中的潜能。通过为缺陷型大肠杆菌提供Lossen重排底物，成功驱动了后续多种酶促还原和合成反应，实现了工业重要小分子产物，包括止痛药对乙酰氨基酚（俗称扑热息痛）的生物合成。这一生物催化路径整合了非酶促Lossen重排与内源蛋白酶催化，搭建起从废塑料原料到成品药物的绿色合成链条，标志着化学催化与代谢工程协同前所未有的高效融合。深入分析该过程机理，Lossen重排首先在酰羟肟酸酯分子中发生1,2-芳基迁移，生成异氰酸酯中间体，该中间体在细胞内水解生成氨甲酸，随后脱羧成为目标的初级胺产物。磷酸盐催化剂的角色不仅是维持反应条件的适宜pH，更直接参与反应步骤，降低活化能，促进反应高效进行。令人惊喜的是，这一催化过程非依赖专门的蛋白酶或人工酶，充分体现了非酶促催化在活体环境中的可行性，为未来无酶催化剂在生命体系内的应用奠定基础。
该研究中，科学家们还通过代谢辅助策略，设计了欠缺PABA合成基因的细菌株，使其生命活动依赖于Lossen重排产物PABA的获取。利用这一系统实现了细胞生长的化学控制，不仅保证了反应的实用性，更为未来智能合成生物网络中干预和调控代谢路径提供范例。除此之外，Lossen重排产物作为合成对乙酰氨基酚的关键中间体，被成功导入一条重组代谢途径，其中涉及真菌菌株来源的氨基苯甲酸羟化酶（ABH60）及细菌来源的改造酰基转移酶（PANAT），实现从废弃塑料底物到药物分子的直接转化。该合成路径高效、绿色、可持续，避免了传统化学合成中有毒有害试剂及高能耗工艺，符合现代工业发展对环境友好的需求。Lossen重排的引入不仅丰富了生物界的化学反应类型，也扩展了细胞内可实现的化学变换范围。其形成的初级胺产物结构简单但合成价值巨大，应用前景广泛。
作为天然酶催化难以实现的全新生物“新自然”反应，Lossen重排为代谢工程提供新型路径，具有深远影响。研究团队不仅证明了该反应的基本机理及生物适应性，更通过实验验证其在活细胞状态下的持续且高效运行，推动了将非天然反应整合入细胞工厂的科学边界。此外，系统中所采用的金属催化剂及其他反应条件均对细胞无明显毒性，兼具实用性与安全性，适合未来工业规模放大生产应用。潜在应用领域涵盖生物制造、环境保护、医药合成等多个重要方向。通过回收利用塑料废弃物原料，实现资源再生利用，降低环境压力，同时生物转化技术可纳入循环经济体系内，赋能工业可持续发展。展望未来，结合人工智能辅助的代谢设计、基因编辑技术及更高效的催化剂筛选体系，Lossen重排及类似生物相容非酶促反应有望成为合成生物学的核心工具，为打造“智能化学工厂”开辟道路。
这种化学-生物复合催化模式，融合合成化学精准设计与代谢网络灵活调控，既兼顾了高效合成又保证了绿色环保，迎合全球对可持续创新制造的需求。毫无疑问，生物相容性Lossen重排在大肠杆菌中的成功实现，不仅为生物催化和代谢工程领域带来重要突破，更为废弃塑料升级利用和绿色合成提供新范式。该项技术展示了跨领域协作的巨大潜力，为未来实现合成化学与生命科学的深度融合树立了典范。随着研究的持续深入及相关技术的优化，基于该反应构建的生物合成平台必将在药物、材料及化工产品制造中发挥不可替代的作用，助力实现绿色可持续的生产方式，推动人类社会环保发展与科技进步的美好愿景。
